Атезолизумаб плюс индукционная химиотерапия плюс КТ-лучевая терапия. (АПОЛО) (APOLO)

Критерии включения:

• Мужчина или женщина в возрасте ≥ 18 лет и ≤ 75 лет.
• Шкала ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа) функционального статуса 0 или 1.
• Гистологически или цитологически подтвержденный, нерезектабельный НМРЛ стадии IIIA-IIIB в соответствии с 8-й версией Руководства Международной ассоциации по изучению стадирования рака легких в торакальной онкологии.
• ПЭТ-КТ (позитронно-эмиссионная томография - компьютерная томография) и компьютерная томография головного мозга или магнитно-резонансная томография (МРТ) на исходном уровне для подтверждения отсутствия отдаленного заболевания.
• Поражение средостения можно рассматривать без гистологического подтверждения, если в массе лимфатического узла невозможно различить края.
• Отсутствие предшествующего лечения противоопухолевыми препаратами или торакальной лучевой терапии НМРЛ стадии IIIA-IIIB.
• Пациенты, которые ранее получали неоадъювантную адъювантную химиотерапию с целью излечения неметастатического заболевания, должны иметь перерыв в лечении не менее 6 месяцев с момента включения в исследование после последней химиотерапии.
• Наличие по крайней мере одного заболевания, поддающегося измерению с помощью КТ-СКАН, согласно определению RECIST v1.1.
• Адекватная гематологическая и органная функция определяется следующими лабораторными результатами, полученными в течение 14 дней до зачисления:
• Нейтрофилы ≥ 1500 клеток/мкл без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
• Количество лимфоцитов ≥ 500/мкл.
• Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл без переливания крови.
• Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл. Пациенты могут быть перелиты, чтобы соответствовать этому критерию.
• МНО или АЧТВ ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ВГН). Это относится только к пациентам, не получающим терапевтические антикоагулянты; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, должны получать стабильную дозу.
• АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза ≤ 2,5 × ВГН, за следующими исключениями:
• Билирубин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН. В исследование могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤ 3 × ВГН.
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥60 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта).
• Все пациенты уведомлены о исследовательском характере этого исследования и подписали письменное информированное согласие в соответствии с институциональными и национальными рекомендациями, включая Хельсинкскую декларацию, до любого вмешательства, связанного с исследованием.
• Адекватная функция легких: объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) > 50 % нормального объема и диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) > 40 % нормального значения.
• Не более 35% от общего объема двух легких должно получать дозу более 20 Гр (V20) или максимальный диаметр не более 7 см.
• Для женщин-пациенток детородного возраста согласие (пациенткой и/или партнером) на использование высокоэффективной(ых) формы(ий) контрацепции, которая приводит к низкой частоте неудач (<1% в год) при постоянном и правильном использовании, и продолжать его использование в течение 6 месяцев после последней дозы пробного лечения. К таким методам относятся: комбинированная (эстроген- и прогестеронсодержащая) гормональная контрацепция, только прогестагенная гормональная контрацепция, связанная с ингибированием овуляции вместе с другим дополнительным барьерным методом, всегда содержащим спермицид, внутриматочные спирали (ВМС): внутриматочная гормон-рилизинг-система (ВМС), двусторонняя трубная окклюзия, вазэктомия партнера (при том понимании, что это единственный партнер в течение всего периода исследования) и половое воздержание.
• Для пациентов мужского пола с партнершами детородного возраста согласие (пациентом и/или партнером) на использование высокоэффективной формы (форм) контрацепции, которая приводит к низкой частоте неудач [< 1% в год] при постоянном и правильном использовании, и продолжать его использование в течение 6 месяцев после последней дозы пробного лечения. Пациенты мужского пола не должны сдавать сперму во время этого исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы пробного лечения.
• Оральные контрацептивы всегда следует сочетать с дополнительным методом контрацепции из-за потенциального взаимодействия с исследуемыми препаратами. Те же правила действительны для пациентов мужского пола, участвующих в этом клиническом исследовании, если у них есть партнер детородного возраста. Пациенты мужского пола всегда должны использовать презерватив.
• Женщины, не находящиеся в постменопаузе (≥ 12 месяцев аменореи, не вызванной терапией) или хирургически бесплодные, должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 8 дней до начала приема исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Пациенты с известной сенсибилизирующей мутацией или амплификации гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), онкогена слияния ALK.
• Известные изменения лиганда STK-11, амплификации MDM2 или транслокации ROS1.
• Потеря веса >10% в течение предыдущих 3 месяцев.
• Злокачественный плевральный выпот или перикардиальный выпот: и то, и другое будет рассматриваться как признак метастатического заболевания. Также исключены те, у которых отрицательная цитология, но которые являются экссудатами.
• В исследование могут быть включены пациенты с невидимым при рентгенографии грудной клетки плевральным выпотом или со слишком маленьким плевральным выпотом для безопасной пункции.
• Злокачественные новообразования, отличные от НМРЛ, в течение 3 лет до включения в исследование, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти (например, ожидаемая 3-летняя выживаемость > 90%), лечение с ожидаемым излечивающим исходом (например, адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, леченный лучевой терапией или хирургическим путем с лечебной целью, карцинома протоков in situ, леченная хирургическим путем с лечебной целью).
• Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть во время исследования.
• Известная гиперчувствительность или аллергия на биофармацевтические препараты, полученные из клеток яичников китайского хомячка, или на любой компонент препарата атезолизумаб.
• История аутоиммунного заболевания.
• История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), лекарственного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки.
• Положительный тест на вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ). Все пациенты будут проверены на ВИЧ до включения в исследование; пациенты с положительным результатом теста на ВИЧ будут исключены из клинического исследования.
• Пациенты с активным гепатитом В (хроническим или острым; определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] при скрининге) или гепатитом С.
• Пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита В (HBV) или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие ядерных антител к гепатиту B [HBcAb] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие, только если они являются отрицательными в отношении ДНК HBV (вакцинированные пациенты исключаются).
• Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если ПЦР отрицателен на РНК ВГС.
• Активный туберкулез.
• Симптоматическая невропатия (сенсорная) степени > 1 в соответствии с общими критериями токсичности NCI для нежелательных явлений v5.0
• Тяжелые инфекции в течение 4 недель до включения в исследование, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Получали терапевтические пероральные или внутривенные антибиотики в течение 2 недель до включения в исследование.
• Пациенты, получающие антибиотики с профилактической целью (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или для предотвращения обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие.
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как сердечное заболевание Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (класс II или выше), инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в течение 3 месяцев до включения, нестабильные аритмии или нестабильная стенокардия.
• Пациенты с известным заболеванием коронарной артерии, застойной сердечной недостаточностью, не соответствующей вышеуказанным критериям, или фракцией выброса левого желудочка < 50% должны получать стабильный режим лечения, оптимизированный по мнению лечащего врача, при необходимости после консультации с кардиологом.
• Пациенты с синдромом верхней полой вены.
• Серьезная хирургическая процедура, не связанная с диагностикой, в течение 28 дней до включения или ожидания необходимости серьезной хирургической процедуры в ходе исследования.
• Предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга или солидных органов.
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до включения или ожидания того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.
• Любые другие заболевания, метаболические нарушения, результаты физического осмотра или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которые противопоказывают применение исследуемого препарата или могут повлиять на интерпретацию результатов или подвергают пациента высокому риску осложнений лечения. .
• Пациенты с заболеваниями или состояниями, которые мешают их способности понимать, следуют и/или соблюдают процедуры исследования.
• Лечение любым другим исследуемым агентом с терапевтической целью в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до включения.