Atezolizumab più chemioterapia di induzione più radioterapia CT. (APOLO) (APOLO)

Criterio di inclusione:

• Maschio o femmina, di età ≥ 18 anni e ≤ 75 anni.
• Scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di performance status di 0 o 1.
• NSCLC in stadio IIIA-IIIB non resecabile confermato istologicamente o citologicamente secondo l'ottava versione dell'International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology.
• PET-TC (tomografia a emissione di positroni - tomografia computerizzata) e tomografia computerizzata del cervello o risonanza magnetica (MRI) al basale per confermare l'assenza di malattia a distanza.
• Il coinvolgimento mediastinico potrebbe essere considerato senza conferma istologica quando nessun margine può essere distinto nella massa linfonodale.
• Nessun precedente trattamento con farmaci antineoplastici o radioterapia toracica per NSCLC in stadio IIIA-IIIB.
• I pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia neo-adiuvante e adiuvante con intento curativo per malattia non metastatica devono aver sperimentato un intervallo libero dal trattamento di almeno 6 mesi dall'arruolamento dall'ultima chemioterapia.
• Presenza di almeno una malattia misurabile mediante CT-SCAN, come definito da RECIST v1.1.
• Adeguata funzione ematologica e d'organo definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima dell'arruolamento:
• Neutrofili ≥ 1500 cellule/μL senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti.
• Conta dei linfociti ≥ 500/μL.
• Conta piastrinica ≥ 100.000/μL senza trasfusione.
• Emoglobina ≥ 10,0 g/dL. I pazienti possono essere trasfusi per soddisfare questo criterio.
• INR o aPTT ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN). Questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici devono assumere una dose stabile.
• AST, ALT e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 × ULN, con le seguenti eccezioni:
• Bilirubina sierica ≤ 1,5 × ULN. Possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤ 3 × ULN.
• Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥60 ml/min (in base alla formula di Cockcroft Gault).
• Tutti i pazienti sono informati della natura sperimentale di questo studio e hanno firmato un consenso informato scritto in conformità con le linee guida istituzionali e nazionali, inclusa la Dichiarazione di Helsinki prima di qualsiasi intervento relativo allo studio.
• Funzionalità polmonare adeguata: volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) >50% del volume normale e capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) >40% del valore normale.
• Non più del 35% del volume totale dei due polmoni dovrebbe ricevere più di 20 Gy (V20) o non più di 7 cm di diametro massimo.
• Per le pazienti di sesso femminile in età fertile, accordo (da parte della paziente e/o del partner) di utilizzare una o più forme contraccettive altamente efficaci che si traducano in un basso tasso di fallimento (<1% all'anno) se utilizzate in modo coerente e corretto, e di continuare il suo uso per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento di prova. Tali metodi includono: contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progesterone), contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione insieme a un altro metodo di barriera aggiuntivo sempre contenente uno spermicida, dispositivo intrauterino (IUD): sistema intrauterino di rilascio dell'ormone (IUS), occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato (a condizione che questo sia l'unico partner durante l'intera durata dello studio) e astinenza sessuale.
• Per i pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile, accordo (da parte del paziente e/o del partner) di utilizzare una o più forme contraccettive altamente efficaci che si traducano in un basso tasso di fallimento [<1% all'anno] se utilizzate in modo coerente e corretto, e continuare il suo uso per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento di prova. I pazienti di sesso maschile non devono donare sperma durante questo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
• La contraccezione orale deve sempre essere combinata con un metodo contraccettivo aggiuntivo a causa di una potenziale interazione con i farmaci in studio. Le stesse regole sono valide per i pazienti di sesso maschile coinvolti in questo studio clinico se hanno un partner in età fertile. I pazienti di sesso maschile devono sempre usare il preservativo.
• Le donne che non sono in postmenopausa (≥ 12 mesi di amenorrea non indotta dalla terapia) o chirurgicamente sterili devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 8 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con mutazione sensibilizzante nota o un'amplificazione nel gene del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), oncogene di fusione ALK.
• Alterazioni note del ligando STK-11, amplificazioni MDM2 o traslocazioni ROS1.
• Perdita di peso >10% nei 3 mesi precedenti.
• Versamento pleurico maligno o versamento pericardico: entrambi saranno considerati suggestivi di malattia metastatica. Esclusi anche quelli con citologia negativa ma essendo essudati.
• Potrebbero essere inclusi pazienti con versamento pleurico non visibile ai raggi X toracici o troppo piccolo per essere perforato in modo sicuro.
• Neoplasie diverse dal NSCLC entro 3 anni prima dell'arruolamento, ad eccezione di quelle con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es. OS attesa a 3 anni > 90%) trattate con esito curativo atteso (come carcinoma in situ adeguatamente trattato di cervice, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato con radioterapia o chirurgicamente con intento curativo, carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo).
• Donne in gravidanza, in allattamento o che intendono rimanere incinte durante lo studio.
• Ipersensibilità o allergia nota ai biofarmaci prodotti nelle cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di Atezolizumab.
• Storia della malattia autoimmune.
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace.
• Test positivo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Tutti i pazienti saranno testati per l'HIV prima dell'inclusione nello studio; i pazienti risultati positivi all'HIV saranno esclusi dallo studio clinico.
• Pazienti con epatite B attiva (cronica o acuta; definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo allo screening) o epatite C.
• I pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [HBcAb] e assenza di HBsAg) sono idonei solo se sono negativi per HBV DNA (sono esclusi i pazienti vaccinati).
• I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la PCR è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Tubercolosi attiva.
• Grado di neuropatia sintomatica (sensoriale) > 1 secondo i criteri comuni di tossicità per gli eventi avversi NCI v5.0
• Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti l'inclusione nello studio, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave.
• - Ricevuto antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima di essere inclusi nello studio.
• I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o per prevenire l'esacerbazione della malattia polmonare ostruttiva cronica) sono ammissibili.
• Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache della New York Heart Association (classe II o superiore), infarto miocardico o incidente cerebrovascolare entro 3 mesi prima dell'inclusione, aritmie instabili o angina instabile.
• I pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra o frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% devono seguire un regime medico stabile che sia ottimizzato secondo l'opinione del medico curante, in consultazione con un cardiologo se appropriato.
• Pazienti con sindrome della vena cava superiore.
• Procedura chirurgica maggiore diversa dalla diagnosi entro 28 giorni prima dell'inclusione o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio.
• Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organi solidi.
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inclusione o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio.
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento .
• I pazienti con malattie o condizioni che interferiscono con la loro capacità di comprendere seguono e/o rispettano le procedure dello studio.
• Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale con intento terapeutico entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima dell'inclusione.