Estudo da Eficácia e Segurança do CRC01 em Pacientes Adultos com Linfoma de Grandes Células B

Critério de inclusão:

1. ≥ 19 anos de idade e consentimento informado por escrito

2. Confirmado histologicamente após grandes linfomas de células B de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde 2017

   • Linfoma difuso de grandes células B, não especificado de outra forma Incluindo transformação de grandes células de linfoma folicular (linfoma folicular transformado)
   • Linfoma de células B de alto grau, sem outra especificação
   • Linfoma de células B de alto grau com double-hit/triple-hit
   • Linfoma mediastinal primário de grandes células B
3. Doença recidivante ou refratária após ≥ duas linhas de quimioterapia, incluindo rituximabe, antraciclina e transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (ASCT) com falha ou inelegibilidade ou não consentimento para ASCT.
4. Pelo menos uma lesão mensurável (diâmetro longo ≥ 1,5 cm)
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1

6. Funções renais e hepáticas adequadas com base nos resultados dos exames laboratoriais

   • Bilirrubina total ≤ 2,0mg/dL com exceção de pacientes com síndrome de Gilbert-Meulengracht; pacientes com síndrome de Gilbert-Meulengracht podem ser incluídos se sua bilirrubina total for ≤ 3 X LSN e bilirrubina direta ≤ 1,5 X LSN.
   • Aspartato transaminase (AST) e Alanina transaminase (ALT) ≤ 3 X Limite Superior do Normal (LSN) para idade, com exceção de metástase hepática; pacientes com metástase hepática podem ser incluídos se sua AST e ALT forem ≤ 5 X LSN.
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 X LSN
   • Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥ 60mL/min/1,73m2

7. Função hematológica adequada sem transfusões dentro de 2 semanas antes da triagem para o estudo definida como segue:

   • Hemoglobina > 8,0g/㎗
   • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) > 1.000/㎕
   • Contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥ 300/㎕
   • Plaquetas ≥ 50.000/㎕

8. Deve ter um nível mínimo de reserva pulmonar definido como;

   • ≤ Dispneia de grau 1 de acordo com os critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) v5.0
   • oxigenação de pulso > 91% em ar ambiente
9. Hemodinamicamente estável, sem derrame pericárdico e Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ≥ 50% confirmado por Ecocardiograma (ECG) ou Angiografia Multigated Radionuclídeo (MUGA)
10. Deve ter um produto de aférese de células não mobilizadas aceito para fabricação
11. Expectativa de vida ≥ 12 semanas
12. Mulheres com potencial para engravidar e todos os participantes do sexo masculino devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes por pelo menos 12 meses após a infusão de CRC01 e até que CRC01 não esteja mais presente por PCR em dois testes consecutivos

Critério de exclusão:

1. Pacientes com o seguinte histórico médico

   • Malignidade prévia ou concomitante com as seguintes exceções:

     • Carcinoma basocelular ou espinocelular adequadamente tratado sem evidência de recorrência por pelo menos 3 anos antes do estudo
     • Carcinoma in situ do colo do útero ou da mama, tratado curativamente e sem evidência de recorrência por pelo menos 3 anos antes do estudo
     • Uma malignidade primária que foi completamente ressecada e em remissão completa por ≥ 5 anos
   • Angina instável e/ou infarto do miocárdio nos 12 meses anteriores à triagem
   • Eventos tromboembólicos, embolia pulmonar ou diáteses hemorrágicas nos 6 meses anteriores à triagem
   • Hipoxemia, derrame pleural significativo ou achados eletrocardiográficos significativos nos 6 meses anteriores à triagem

2. Pacientes com as seguintes doenças concomitantes na triagem:

   • Envolvimento do Sistema Nervoso Central (SNC) por malignidade por ressonância magnética na triagem
   • Infecção ativa por hepatite B (HBsAg positivo. Mas, no caso de HBcAb IgG positivo, o paciente pode ser incluído neste estudo se tomar um agente antiviral profilático.)
   • Infecção ativa com hepatite C (HCV RNA positivo)
   • Vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo
   • Distúrbio neurológico autoimune ou inflamatório ativo (p. Síndrome de Guillain Barre, Esclerose Lateral Amiotrófica)
   • Taquicardia ventricular e fibrilação atrial com resposta ventricular rápida não controlada com tratamento médico nos 3 meses anteriores à triagem
3. Progressão rápida da doença de acordo com o critério do investigador
4. Teve cirurgia de grande porte que requer anestesia geral ou ventilação mecânica dentro de 4 semanas antes da triagem (para cirurgia toracoscópica assistida por vídeo (VATS) ou cirurgia aberta e fechada (ONC) pode ser aplicada dentro de 2 semanas antes da triagem).
5. Infecção grave que requer medicação antibacteriana, antifúngica ou antiviral ou infecção ativa descontrolada

6. O seguinte histórico de tratamento é excluído:

   • Tratamento anterior com qualquer terapia anterior anti-CD19/anti-CD3 ou qualquer outra terapia anti-CD19
   • Tratamento prévio com qualquer terapia adotiva de células T
   • Tratamento com qualquer produto de terapia genética anterior
   • HSCT alogênico prévio
   • Pacientes em terapia de anticoagulação oral
7. Elegível e consentindo com o ASCT
8. Uso de medicamento/dispositivo experimental nas 4 semanas anteriores à triagem
9. Mulheres grávidas ou lactantes
10. Reação de hipersensibilidade aos excipientes do produto celular CRC01

11. Estão excluídos os seguintes tratamentos:

    • Terapias antineoplásicas, incluindo quimioterapia, agentes biológicos, terapia com retinoides, radioterapia, terapia imunológica, terapia hormonal, etc. além da quimioterapia linfodepletora dentro de 2 semanas após a leucaférese e dentro de 2 semanas após a infusão de CRC01
    • Esteróides: as doses terapêuticas de esteróides devem ser suspensas > 7 dias antes da leucaférese e > 5 dias antes da infusão de CRC01. No entanto, as seguintes doses fisiológicas de reposição de esteroides são permitidas: < 6 mg/m2/dia de hidrocortisona ou equivalente
    • Imunossupressão: qualquer medicação imunossupressora deve ser interrompida > 4 semanas antes da leucaférese e > 4 semanas antes da infusão de CRC01
    • Uso de anticorpos incluindo terapia anti-CD20 dentro de 4 semanas antes da infusão de CRC01
    • A profilaxia da doença do SNC deve ser interrompida > 1 semana antes da infusão de CRC01 (p. metotrexato intratecal)

Outras inclusões/exclusões relacionadas ao protocolo podem ser aplicadas.