Estudio de eficacia y seguridad de CRC01 en pacientes adultos con linfoma de células B grandes

Criterios de inclusión:

1. ≥ 19 años de edad y dado su consentimiento informado por escrito

2. Confirmado histológicamente después de linfomas de células B grandes según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud 2017

   • Linfoma difuso de células B grandes, no especificado de otro modo Incluyendo la transformación de células grandes del linfoma folicular (linfoma folicular transformado)
   • Linfoma de células B de alto grado, no especificado de otro modo
   • Linfoma de células B de alto grado con doble o triple golpe
   • Linfoma primario de células B grandes del mediastino
3. Enfermedad recidivante o refractaria después de ≥ dos líneas de quimioterapia, incluido rituximab, antraciclina y haber fracasado en el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (ASCT, por sus siglas en inglés) o no ser elegible para el ASCT o no haberlo consentido.
4. Al menos una lesión medible (diámetro largo ≥ 1,5 cm)
5. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1

6. Funciones renales y hepáticas adecuadas según los resultados de las pruebas de laboratorio.

   • Bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dL a excepción de los pacientes con síndrome de Gilbert-Meulengracht; los pacientes con síndrome de Gilbert-Meulengracht pueden incluirse si su bilirrubina total es ≤ 3 X ULN y la bilirrubina directa ≤ 1,5 X ULN.
   • Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 3 X el límite superior normal (ULN) para la edad con excepción de metástasis hepática; los pacientes con metástasis hepáticas pueden incluirse si su AST y ALT son ≤ 5 X LSN.
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 X LSN
   • Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2

7. Función hematológica adecuada sin transfusiones dentro de las 2 semanas previas a la selección para el estudio definida como sigue:

   • Hemoglobina > 8,0 g/㎗
   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) > 1000/㎕
   • Recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥ 300/㎕
   • Plaquetas ≥ 50.000/㎕

8. Debe tener un nivel mínimo de reserva pulmonar definido como;

   • ≤ Disnea de grado 1 según los criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) v5.0
   • oxigenación de pulso > 91% en aire ambiente
9. Hemodinámicamente estable, sin derrame pericárdico y Fracción de Eyección del Ventrículo Izquierdo (FEVI) ≥ 50% confirmada por Ecocardiograma (ECG) o Angiografía con Radionúclidos Multigated (MUGA)
10. Debe tener un producto de aféresis de células no movilizadas aceptado para la fabricación
11. Esperanza de vida ≥ 12 semanas
12. Las mujeres en edad fértil y todos los participantes masculinos deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante al menos 12 meses después de la infusión de CRC01 y hasta que CRC01 ya no esté presente por PCR en dos pruebas consecutivas.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con el siguiente historial médico

   • Neoplasia maligna previa o concurrente con las siguientes excepciones:

     • Carcinoma de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes del estudio
     • Carcinoma in situ de cuello uterino o mama, tratado de forma curativa y sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes del estudio
     • Una neoplasia maligna primaria que ha sido completamente resecada y en remisión completa durante ≥ 5 años
   • Angina inestable y/o infarto de miocardio en los 12 meses anteriores a la selección
   • Eventos tromboembólicos, embolia pulmonar o diátesis hemorrágica en los 6 meses anteriores a la selección
   • Hipoxemia, derrame pleural significativo o hallazgos ECG significativos dentro de los 6 meses anteriores a la selección

2. Pacientes con la siguiente enfermedad concurrente en la selección:

   • Compromiso del sistema nervioso central (SNC) por malignidad por resonancia magnética en el cribado
   • Infección activa por hepatitis B (HBsAg positivo. Pero, en caso de HBcAb IgG positivo, el paciente puede participar en este estudio si toma un agente antiviral profiláctico).
   • Infección activa por hepatitis C (VHC ARN positivo)
   • Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo
   • Trastorno neurológico activo autoinmune o inflamatorio (p. síndrome de Guillain Barré, esclerosis lateral amiotrófica)
   • Taquicardia ventricular y fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida no controlada con tratamiento médico en los 3 meses previos a la selección
3. Progreso rápido de la enfermedad según el criterio del investigador.
4. Tuvo una cirugía mayor que requirió anestesia general o ventilación mecánica dentro de las 4 semanas anteriores a la selección (para cirugía toracoscópica asistida por video (VATS) o cirugía abierta y cerrada (ONC) se puede aplicar dentro de las 2 semanas anteriores a la selección).
5. Infección grave que requiere medicación antibacteriana, antifúngica o antiviral o infección activa no controlada

6. Se excluye el siguiente historial de tratamiento:

   • Tratamiento previo con cualquier terapia anterior anti-CD19/anti-CD3 o cualquier otra terapia anti-CD19
   • Tratamiento previo con cualquier terapia de células T adoptivas
   • Tratamiento con cualquier producto de terapia génica previo
   • TPH alogénico previo
   • Pacientes en tratamiento con anticoagulantes orales
7. Elegible y consintiendo para ASCT
8. Uso de medicamento/dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas previas a la selección
9. Mujeres embarazadas o lactantes
10. Reacción de hipersensibilidad a los excipientes del producto celular CRC01

11. Quedan excluidos los siguientes tratamientos:

    • Terapias antineoplásicas que incluyen quimioterapia, agentes biológicos, terapia con retinoides, radioterapia, terapia inmunológica, terapia hormonal, etc. distintas de la quimioterapia que reduce los linfocitos dentro de las 2 semanas posteriores a la leucaféresis y dentro de las 2 semanas posteriores a la infusión de CRC01
    • Esteroides: las dosis terapéuticas de esteroides deben interrumpirse > 7 días antes de la leucoaféresis y > 5 días antes de la infusión de CRC01. Sin embargo, se permiten las siguientes dosis fisiológicas de reemplazo de esteroides: < 6 mg/m2/día de hidrocortisona o equivalente
    • Inmunosupresión: cualquier medicación inmunosupresora debe suspenderse > 4 semanas antes de la leucaféresis y > 4 semanas antes de la infusión de CRC01
    • Uso de anticuerpos, incluida la terapia anti-CD20 en las 4 semanas anteriores a la infusión de CRC01
    • La profilaxis de enfermedades del SNC debe interrumpirse > 1 semana antes de la infusión de CRC01 (p. metotrexato intratecal)

Pueden aplicarse otras inclusiones/exclusiones relacionadas con el protocolo.