Studio sull'efficacia e sulla sicurezza di CRC01 nei pazienti adulti con linfoma a grandi cellule B

Criterio di inclusione:

1. ≥ 19 anni di età e fornito consenso informato scritto

2. Istologicamente confermato a seguito di linfomi a grandi cellule B secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità 2017

   • Linfoma diffuso a grandi cellule B, non altrimenti specificato Compresa la trasformazione a grandi cellule da linfoma follicolare (linfoma follicolare trasformato)
   • Linfoma a cellule B di alto grado, non altrimenti specificato
   • Linfoma a cellule B di alto grado con double-hit/triple-hit
   • Linfoma primario del mediastino a grandi cellule B
3. Malattia recidivante o refrattaria dopo ≥ due linee di chemioterapia inclusi rituximab, antraciclina e trapianti autologhi di cellule staminali ematopoietiche (ASCT) falliti o non idonei o non consenzienti all'ASCT.
4. Almeno una lesione misurabile (diametro lungo ≥ 1,5 cm)
5. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1

6. Funzionalità renale ed epatica adeguata sulla base dei risultati dei test di laboratorio

   • Bilirubina totale ≤ 2,0 mg/dL ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert-Meulengracht; i pazienti con sindrome di Gilbert-Meulengracht possono essere inclusi se la loro bilirubina totale è ≤ 3 X ULN e la bilirubina diretta ≤ 1,5 X ULN.
   • Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN) per età ad eccezione delle metastasi epatiche; i pazienti con metastasi epatiche possono essere inclusi se i loro AST e ALT sono ≤ 5 X ULN.
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 X ULN
   • Tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2

7. Adeguata funzionalità ematologica senza trasfusioni entro 2 settimane prima dello screening per lo studio definita come segue:

   • Emoglobina > 8,0 g/㎗
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.000/㎕
   • Conta linfocitaria assoluta (ALC) ≥ 300/㎕
   • Piastrine ≥ 50.000/㎕

8. Deve avere un livello minimo di riserva polmonare definito come;

   • Dispnea di grado ≤ 1 secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) v5.0
   • ossigenazione pulsata > 91% in aria ambiente
9. Emodinamicamente stabile, senza versamento pericardico e frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) ≥ 50% confermata dall'ecocardiogramma (ECG) o dall'angiografia multigated con radionuclidi (MUGA)
10. Deve avere un prodotto di aferesi di cellule non mobilizzate accettato per la produzione
11. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane
12. Le donne in età fertile e tutti i partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci per almeno 12 mesi dopo l'infusione di CRC01 e fino a quando i CRC01 non sono più presenti mediante PCR in due test consecutivi

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con la seguente anamnesi

   • Tumore maligno precedente o concomitante con le seguenti eccezioni:

     • Carcinoma a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato senza evidenza di recidiva per almeno 3 anni prima dello studio
     • Carcinoma in situ della cervice o della mammella, trattato in modo curativo e senza evidenza di recidiva per almeno 3 anni prima dello studio
     • Un tumore maligno primario che è stato completamente asportato e in remissione completa per ≥ 5 anni
   • Angina instabile e/o infarto del miocardio entro 12 mesi prima dello screening
   • Eventi tromboembolici, embolia polmonare o diatesi emorragiche entro 6 mesi prima dello screening
   • Ipossiemia, versamento pleurico significativo o risultati ECG significativi entro 6 mesi prima dello screening

2. Pazienti con la seguente malattia concomitante allo screening:

   • Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) per tumore maligno mediante risonanza magnetica allo screening
   • Infezione attiva da epatite B (HBsAg positivo. Ma, in caso di HBcAb IgG positivo, il paziente può essere arruolato in questo studio se assume un agente antivirale profilattico.)
   • Infezione attiva da epatite C (HCV RNA positivo)
   • Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo
   • Disturbo neurologico autoimmune o infiammatorio attivo (ad es. sindrome di Guillain Barré, sclerosi laterale amiotrofica)
   • Tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale con risposta ventricolare rapida non controllata con trattamento medico nei 3 mesi precedenti lo screening
3. Rapida progressione della malattia secondo la discrezione dell'investigatore
4. Ha subito un intervento chirurgico maggiore che richiedeva anestesia generale o ventilazione meccanica entro 4 settimane prima dello screening (per la chirurgia toracoscopica video-assistita (VATS) o la chirurgia aperta e chiusa (ONC) può essere applicata entro 2 settimane prima dello screening.)
5. Infezione grave che richiede farmaci antibatterici, antimicotici o antivirali o infezione attiva incontrollata

6. È esclusa la seguente storia di trattamento:

   • Precedente trattamento con qualsiasi precedente terapia anti-CD19/anti-CD3 o qualsiasi altra terapia anti-CD19
   • Trattamento precedente con qualsiasi terapia con cellule T adottive
   • Trattamento con qualsiasi precedente prodotto di terapia genica
   • Precedente trapianto allogenico
   • Pazienti in terapia anticoagulante orale
7. Idoneo e acconsentente all'ASCT
8. Uso di medicinali/dispositivi sperimentali nelle 4 settimane precedenti lo screening
9. Donne in gravidanza o in allattamento
10. Reazione di ipersensibilità agli eccipienti del prodotto cellulare CRC01

11. Sono esclusi i seguenti trattamenti:

    • Terapie antineoplastiche tra cui chemioterapia, agenti biologici, terapia con retinoidi, radioterapia, immunoterapia, terapia ormonale, ecc. diverse dalla chemioterapia linfodepletiva entro 2 settimane dalla leucaferesi ed entro 2 settimane dall'infusione di CRC01
    • Steroidi: le dosi terapeutiche di steroidi devono essere interrotte > 7 giorni prima della leucaferesi e > 5 giorni prima dell'infusione di CRC01. Tuttavia, sono consentite le seguenti dosi fisiologiche sostitutive di steroidi: < 6 mg/m2/giorno di idrocortisone o equivalente
    • Immunosoppressione: qualsiasi farmaco immunosoppressore deve essere interrotto > 4 settimane prima della leucaferesi e > 4 settimane prima dell'infusione di CRC01
    • Uso di anticorpi inclusa la terapia anti-CD20 entro 4 settimane prima dell'infusione di CRC01
    • La profilassi delle malattie del sistema nervoso centrale deve essere interrotta > 1 settimana prima dell'infusione di CRC01 (ad es. metotrexato intratecale)

Potrebbero essere applicate altre inclusioni/esclusioni relative al protocollo.