- ICH GCP
- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT05241444
CD4^LVFOXP3 em participantes com IPEX
Estudo de fase 1 de CD4^LVFOXP3 autólogo em participantes com desregulação imunológica Poliendocrinopatia Enteropatia Síndrome ligada ao cromossomo X (IPEX)
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
Espera-se que o tratamento com CD4^LVFOXP3 substitua as células Treg defeituosas dos participantes e restaure o controle do sistema imunológico e, portanto, melhore os sintomas de IPEX.
Esperamos aprender o seguinte com este estudo:
- Que o CD4^LVFOXP3 pode ser produzido de forma consistente e ter a qualidade esperada para ser usado em humanos,
- Que CD4^LVFOXP3 são seguros em crianças e adultos jovens com IPEX e determinam seus efeitos, bons e ruins,
- Esse CD4^LVFOXP3 pode melhorar a saúde geral e permitir a redução do(s) medicamento(s).
Este estudo de Fase 1 (viabilidade e segurança) reunirá dados sobre a persistência in vivo de CD4^LVFOXP3 e os primeiros sinais de impacto nos sintomas de IPEX.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Rosa Bacchetta, MD
- Número de telefone: 650-498-8369
- E-mail: rosab@stanford.edu
Locais de estudo
-
-
California
-
Palo Alto, California, Estados Unidos, 94305
- Recrutamento
- Lucile Packard Children's Hospital
-
Subinvestigador:
- Rajni Agarwal, MD
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Contato:
- SCGT Clinical Trials Program
- E-mail: DL-SCTIntakeCoordinators@stanfordchildrens.org
-
Investigador principal:
- Jessie Alexander
-
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Peso corporal superior a 8 kg, a menos que avaliado como capaz de tolerar leucaférese
- mutação do gene FOXP3
- História médica de sintomas progressivos de IPEX com persistência de alguns sintomas e/ou sinais que ainda requerem medicação imunossupressora
- Doença de IPEX descontrolada, mas incapaz de tolerar medicação imunossupressora
- Sintomas recorrentes de IPEX, exigindo medicamentos imunossupressores, em participantes que tiveram transplante alogênico (alo) de células-tronco do sangue (HSCT) anterior
- ≥ 50% de classificação de desempenho na escala Lansky/Karnofsky
- Função de órgão e medula dentro de níveis aceitáveis de função
- Ausência de infecções contínuas
- Deve ser capaz de consentir se um adulto
Critério de exclusão:
- instabilidade médica
- Expectativa de vida inferior a 6 meses
- Incapacidade de atender aos limites de dosagem de esteroides
- Elegível para um irmão compatível com HLA ou transplante de células-tronco do sangue de um doador não aparentado e estar disposto a se submeter ao transplante.
- Doença cardíaca, renal, pulmonar, hepática ou hematológica não relacionada ou comórbida
- Alergia a qualquer medicamento, produto ou intervenção do estudo
- Atualmente recebendo outro tratamento experimental
- História de malignidade, a menos que livre de doença por pelo menos 2 anos, com exceção de câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ (por exemplo, colo do útero, bexiga, mama)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Coorte A (≥12 anos)
O primeiro participante no Nível de Dose 1 receberá 1,0 x 10^6 CD4^LVFOXP3 /kg (± 20%). Se não houver toxicidade observada no primeiro participante, os participantes seguintes no Nível de Dose 1 receberão a mesma dose de 1,0 x 10^6 CD4^LVFOXP3 /kg (± 20%). Se não houver toxicidade observada em nenhum participante no Nível de Dose 1, os participantes serão inscritos no Nível de Dose 2 e administrados 3 x 10^6 CD4^LVFOXP3 /kg (± 20%). Se não houver toxicidade observada em nenhum participante no Nível de Dose 2, os participantes serão inscritos no Nível de Dose 3 e administrados 10 x 10^6 CD4^LVFOXP3 /kg (± 20%). Se em qualquer nível de dose 1 de 2 participantes apresentar toxicidade, esse nível de dose será expandido para 6 participantes. |
Infusão de células T CD4+ autólogas que sofreram transferência gênica mediada por lentivírus de: i) gene FOXP3 humano saudável levando à expressão elevada e persistente de FOXP3 e aquisição de função celular tipo Treg; e ii) gene marcador de superfície CD271 humano que permite rastrear e quantificar o CD4^LVFOXP3 no sangue.
Outros nomes:
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Experimental: Coorte B (<12 anos)
Os participantes da Coorte B sempre seguirão o tratamento dos participantes da Coorte A para o mesmo nível de dose. A Coorte B começará no Nível de Dose 2 e receberá 3 x 10^6 CD4^LVFOXP3/kg (± 20%). Se não houver toxicidade observada em nenhum participante no Nível de Dose 2, os participantes serão inscritos no Nível de Dose 3 e receberão 10 x 10^6 CD4^LVFOXP3/kg (± 20%). Se em qualquer nível de dose 1 de 2 participantes apresentar toxicidade, esse nível de dose será ampliado para 6 participantes. |
Infusão de células T CD4+ autólogas que sofreram transferência gênica mediada por lentivírus de: i) gene FOXP3 humano saudável levando à expressão elevada e persistente de FOXP3 e aquisição de função celular tipo Treg; e ii) gene marcador de superfície CD271 humano que permite rastrear e quantificar o CD4^LVFOXP3 no sangue.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Encontre a dose máxima tolerada segura
Prazo: Até 60 dias pós-infusão para cada participante
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Não mais do que 1 em cada 6 participantes pode experimentar uma toxicidade limitante de dose relacionada ou eventos adversos emergentes do tratamento.
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Até 60 dias pós-infusão para cada participante
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Atenda ao número de células alvo para fabricação de doses
Prazo: Tempo de liberação da fabricação (até o Dia 0 [dia da infusão] para cada participante)
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Não mais do que dois produtos falham na dose de células alvo e nos critérios de liberação estabelecidos.
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Tempo de liberação da fabricação (até o Dia 0 [dia da infusão] para cada participante)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Alteração na incidência de diarreia
Prazo: Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), pré-infusão até pós-infusão (diariamente no primeiro mês seguido de mensalmente no Mês 2, 3, 6, 9, 12)
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Registros do Diário de Fezes - extensão da diarreia medida pela frequência e volume das fezes, presença ou ausência de sangue e/ou muco e estudos de fezes em pontos de tempo específicos (para todas as idades).
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Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), pré-infusão até pós-infusão (diariamente no primeiro mês seguido de mensalmente no Mês 2, 3, 6, 9, 12)
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Alteração nos sintomas gastrointestinais - Escala de classificação de sintomas gastrointestinais
Prazo: Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3) até pós-infusão (Semana 4, Mês 6, Mês 12)
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Escala de Avaliação de Sintomas Gastrointestinais (GSRS) (para pacientes ≥12 anos).
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Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3) até pós-infusão (Semana 4, Mês 6, Mês 12)
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Mudança no Índice de Massa Corporal (IMC)
Prazo: Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), pré-infusão até pós-infusão (Dia 1, 2, 3, Semana 1, 2, 3, 4; Mês 2, 3, 6, 9, 12)
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IMC medido como kg/m^2.
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Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), pré-infusão até pós-infusão (Dia 1, 2, 3, Semana 1, 2, 3, 4; Mês 2, 3, 6, 9, 12)
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Mudança nos percentis de altura específicos para a idade
Prazo: Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3) até pós-infusão (Mês 12)
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Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3) até pós-infusão (Mês 12)
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Mudança nos percentis de peso corporal específicos para a idade
Prazo: Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), pré-infusão até pós-infusão (Dia 1, 2, 3, Semana 1, 2, 3, 4; Mês 2, 3, 6, 9, 12)
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Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), pré-infusão até pós-infusão (Dia 1, 2, 3, Semana 1, 2, 3, 4; Mês 2, 3, 6, 9, 12)
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Alteração nos níveis de bilirrubina
Prazo: Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), pré-infusão até pós-infusão (Dia 2, Semana 1, 2, 3, 4; Mês 2, 3, 6, 9 e 12)
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Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), pré-infusão até pós-infusão (Dia 2, Semana 1, 2, 3, 4; Mês 2, 3, 6, 9 e 12)
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Alteração na Enzima Hepática - Alanina Transaminase (ALT)
Prazo: Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), pré-infusão até pós-infusão (Dia 2, Semana 1, 2, 3, 4; Mês 2, 3, 6, 9 e 12)
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Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), pré-infusão até pós-infusão (Dia 2, Semana 1, 2, 3, 4; Mês 2, 3, 6, 9 e 12)
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Alteração na Enzima Hepática - Aspartato Transaminase (AST)
Prazo: Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), pré-infusão até pós-infusão (Dia 2, Semana 1, 2, 3, 4; Mês 2, 3, 6, 9 e 12)
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Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), pré-infusão até pós-infusão (Dia 2, Semana 1, 2, 3, 4; Mês 2, 3, 6, 9 e 12)
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Alteração na Enzima Hepática - Fosfatase Alcalina (ALP)
Prazo: Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), pré-infusão até pós-infusão (Dia 2, Semana 1, 2, 3, 4; Mês 2, 3, 6, 9 e 12)
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Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), pré-infusão até pós-infusão (Dia 2, Semana 1, 2, 3, 4; Mês 2, 3, 6, 9 e 12)
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Alteração na Enzima Hepática - Gama Glutiltranspeptidase (GGT)
Prazo: Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), pré-infusão até pós-infusão (Dia 2, Semana 1, 2, 3, 4; Mês 2, 3, 6, 9 e 12)
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Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), pré-infusão até pós-infusão (Dia 2, Semana 1, 2, 3, 4; Mês 2, 3, 6, 9 e 12)
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Doença de pele (EASI) - Alterações da linha de base/pré-infusão
Prazo: Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), até pós-infusão (Dia 1; Semana 1, 2, 3, 4; Mês 3, 6 e 12)
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Pontuação das áreas de envolvimento em cada região anatômica (área), cálculo da intensidade usando o Eczema Area and Severity Index (EASI).
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Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), até pós-infusão (Dia 1; Semana 1, 2, 3, 4; Mês 3, 6 e 12)
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Doença de pele (POEM) - Alterações da linha de base/pré-infusão
Prazo: Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), até pós-infusão (Dia 1; Semana 1, 2, 3, 4; Mês 3, 6 e 12)
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Pontuação das áreas de envolvimento em cada região anatômica (área), cálculo da intensidade usando a medida de eczema orientada ao paciente (POEM).
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Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), até pós-infusão (Dia 1; Semana 1, 2, 3, 4; Mês 3, 6 e 12)
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Doença de pele (PASI) - Alterações da linha de base/pré-infusão
Prazo: Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), até pós-infusão (Dia 1; Semana 1, 2, 3, 4; Mês 3, 6 e 12)
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Alterações na extensão (%) e gravidade das lesões cutâneas e suas complicações (ou seja,
infecções, atrofia, coceira) usando o Índice de área e gravidade da psoríase (PASI).
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Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), até pós-infusão (Dia 1; Semana 1, 2, 3, 4; Mês 3, 6 e 12)
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Doença de pele (MTLSS) - Alterações da linha de base/pré-infusão
Prazo: Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), até pós-infusão (Dia 1; Semana 1, 2, 3, 4; Mês 3, 6 e 12)
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Alterações na extensão (%) e gravidade das lesões cutâneas e suas complicações (ou seja,
infecções, atrofia, coceira) usando a Pontuação Total de Sinais Lesional Modificada (MTLSS).
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Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), até pós-infusão (Dia 1; Semana 1, 2, 3, 4; Mês 3, 6 e 12)
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Mudança na função de barreira da pele
Prazo: Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), até pós-infusão (Dia 1; Semana 1, 2, 3, 4; Mês 3, 6 e 12)
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Avaliação Biofísica da Pele: Medição da pele da perda de água transepidérmica para monitorar a função de barreira da pele e o eritema
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Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), até pós-infusão (Dia 1; Semana 1, 2, 3, 4; Mês 3, 6 e 12)
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Alteração na Anemia Hemolítica (RBC)
Prazo: Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), pré-infusão até pós-infusão (Dia 1, 2, 3; Semana 1, 2, 3, 4; Mês 2, 3, 6, 9, 12)
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Medição do número de glóbulos vermelhos (hemograma completo com diferencial [CBCD]).
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Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), pré-infusão até pós-infusão (Dia 1, 2, 3; Semana 1, 2, 3, 4; Mês 2, 3, 6, 9, 12)
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Alteração na Anemia Hemolítica (Reticulócito)
Prazo: Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), pré-infusão até pós-infusão (Dia 1, 2, 3; Semana 1, 2, 3, 4; Mês 2, 3, 6, 9, 12)
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Medição do número de reticulócitos.
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Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), pré-infusão até pós-infusão (Dia 1, 2, 3; Semana 1, 2, 3, 4; Mês 2, 3, 6, 9, 12)
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Mudança na Trombocitopenia
Prazo: Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), pré-infusão até pós-infusão (Dia 1, 2, 3; Semana 1, 2, 3, 4; Mês 2, 3, 6, 9, 12)
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Meça o número de plaquetas (hemograma completo com diferencial (CBCD)).
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Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), pré-infusão até pós-infusão (Dia 1, 2, 3; Semana 1, 2, 3, 4; Mês 2, 3, 6, 9, 12)
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Alteração na Neutropenia
Prazo: Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), pré-infusão até pós-infusão (Dia 1, 2, 3; Semana 1, 2, 3, 4; Mês 2, 3, 6, 9, 12)
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Medir o número de neutrófilos (hemograma completo com diferencial [CBCD]).
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Linha de base (até 60 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3), pré-infusão até pós-infusão (Dia 1, 2, 3; Semana 1, 2, 3, 4; Mês 2, 3, 6, 9, 12)
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Alteração no peptídeo C - diabetes tipo 1 pré-início
Prazo: Linha de base tomada 60-30 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3; Pós-infusão (Semana 4, Mês 3, 6 e 12).
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Linha de base tomada 60-30 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3; Pós-infusão (Semana 4, Mês 3, 6 e 12).
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Alteração na HbA1c - diabetes tipo 1 pré-início
Prazo: Linha de base tomada 60-30 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3; Pós-infusão (Semana 4, Mês 3, 6 e 12).
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Linha de base tomada 60-30 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3; Pós-infusão (Semana 4, Mês 3, 6 e 12).
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Mudança na necessidade diária de insulina - monitoramento do diabetes tipo 1
Prazo: Linha de base tomada 60-30 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3 e pós-infusão (mais de 7 dias consecutivos antes de cada visita do estudo);
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Uso diário médio de insulina registrado durante 7 dias consecutivos antes de cada ponto de avaliação para pacientes com diabetes tipo 1.
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Linha de base tomada 60-30 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3 e pós-infusão (mais de 7 dias consecutivos antes de cada visita do estudo);
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Alteração nos eventos hiper/hipoglicêmicos - Monitoramento do diabetes tipo 1
Prazo: Linha de base tomada 60-30 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3 e pós-infusão (mais de 7 dias consecutivos antes de cada visita do estudo);
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Métricas de monitoramento contínuo de glicose (CGM) para registrar episódios de eventos hiper/hipoglicêmicos.
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Linha de base tomada 60-30 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3 e pós-infusão (mais de 7 dias consecutivos antes de cada visita do estudo);
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Alteração na creatinina como medida da função renal
Prazo: Linha de base tomada 60-30 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3, Pré-infusão, Semana 1, 2, 3, 4; Mês 2, 3, 6, 9 e 12
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Meça os parâmetros funcionais renais, ou seja, creatinina, no sangue e na urina.
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Linha de base tomada 60-30 dias antes da infusão de CD4^LVFOXP3, Pré-infusão, Semana 1, 2, 3, 4; Mês 2, 3, 6, 9 e 12
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Mudança na Escala Geral de Bem-Estar PedsQL - Qualidade de Vida
Prazo: Pré-Infusão; Mês 6, 12
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Pré-Infusão; Mês 6, 12
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Mudança na Escala Central Genérica PedsQL - Qualidade de Vida
Prazo: Pré-Infusão; Mês 6, 12
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Pré-Infusão; Mês 6, 12
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Mudança na Escala de Sintomas Gastrointestinais PedsQL - Qualidade de Vida
Prazo: Pré-Infusão; Mês 6, 12
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Medido com a Escala de Sintomas Gastrointestinais: valor mínimo = 0 (nunca um problema), valor máximo = 4 (quase sempre um problema).
Pontuações mais altas significam um resultado pior.
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Pré-Infusão; Mês 6, 12
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Sobrevivência livre de doença - Alterações da linha de base
Prazo: Até 15 anos
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O período de tempo desde a infusão de células até o ponto em que o participante sobrevive sem qualquer novo ou piora dos sinais ou sintomas existentes da doença.
Os dados serão comparados com a probabilidade histórica de sobrevida livre de doença.
A probabilidade de sobrevida livre de doença será calculada com o uso do estimador de Kaplan-Meier.
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Até 15 anos
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Sobrevivência geral - Alterações da linha de base
Prazo: Até 15 anos
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Sobrevivência do participante
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Até 15 anos
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Mudança no nível de INR
Prazo: Base/triagem (até 60 dias antes da infusão de CD4^lvfoxp3) através da pós-infusão (semana 4; mês 3, 6, 12)
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Razão Normalizada Internacional (INR) para determinar o tempo de protrombina.
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Base/triagem (até 60 dias antes da infusão de CD4^lvfoxp3) através da pós-infusão (semana 4; mês 3, 6, 12)
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Mudança no perfil de autoanticorpos
Prazo: Triagem/ linha de base, pós-infusão (mês 6 e 12)
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Measure autoantibodies to organs involved in the disease (participant-specific): anti-insulin (IAA), anti-islet antigens (IA), anti-glutamic acid decarboxylase (GAD), anti-zinc transporter8 (ZNT8), anti-islet cells (ICA), anti-liver kidney microsome (LKM), anti-thyroperoxidase (TPO), Anti-tiroglobulina (TG), anti-enterócitos, anti-SMA
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Triagem/ linha de base, pós-infusão (mês 6 e 12)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Jessie Alexander, MD, Stanford University
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Marek-Trzonkowska N, Mysliwiec M, Dobyszuk A, Grabowska M, Derkowska I, Juscinska J, Owczuk R, Szadkowska A, Witkowski P, Mlynarski W, Jarosz-Chobot P, Bossowski A, Siebert J, Trzonkowski P. Therapy of type 1 diabetes with CD4(+)CD25(high)CD127-regulatory T cells prolongs survival of pancreatic islets - results of one year follow-up. Clin Immunol. 2014 Jul;153(1):23-30. doi: 10.1016/j.clim.2014.03.016. Epub 2014 Apr 1.
- Bluestone JA, Buckner JH, Fitch M, Gitelman SE, Gupta S, Hellerstein MK, Herold KC, Lares A, Lee MR, Li K, Liu W, Long SA, Masiello LM, Nguyen V, Putnam AL, Rieck M, Sayre PH, Tang Q. Type 1 diabetes immunotherapy using polyclonal regulatory T cells. Sci Transl Med. 2015 Nov 25;7(315):315ra189. doi: 10.1126/scitranslmed.aad4134.
- Brunstein CG, Miller JS, McKenna DH, Hippen KL, DeFor TE, Sumstad D, Curtsinger J, Verneris MR, MacMillan ML, Levine BL, Riley JL, June CH, Le C, Weisdorf DJ, McGlave PB, Blazar BR, Wagner JE. Umbilical cord blood-derived T regulatory cells to prevent GVHD: kinetics, toxicity profile, and clinical effect. Blood. 2016 Feb 25;127(8):1044-51. doi: 10.1182/blood-2015-06-653667. Epub 2015 Nov 12.
- Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science. 2003 Feb 14;299(5609):1057-61. doi: 10.1126/science.1079490. Epub 2003 Jan 9.
- Allan SE, Alstad AN, Merindol N, Crellin NK, Amendola M, Bacchetta R, Naldini L, Roncarolo MG, Soudeyns H, Levings MK. Generation of potent and stable human CD4+ T regulatory cells by activation-independent expression of FOXP3. Mol Ther. 2008 Jan;16(1):194-202. doi: 10.1038/sj.mt.6300341. Epub 2007 Nov 6.
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- IRB-63373
- DRU-2020-7764 (Outro identificador: FDA Office of Orphan Products Development)
- RPD-2020-470 (Outro identificador: FDA Office of Orphan Products Development)
- 1R01FD007540-01 (Concessão/Contrato da FDA dos EUA)
- CLIN2-13259 (Número de outro subsídio/financiamento: California Institute of Regenerative Medicine (CIRM))
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