Ensaio controlado randomizado RIC-NEC (RIC-NEC)
Ensaio randomizado controlado de viabilidade de Fase II do RIC-NEC: Condicionamento isquêmico remoto em enterocolite necrosante
A enterocolite necrosante (NEC) é uma doença intestinal grave de recém-nascidos prematuros e a termo, que continua sendo uma das principais causas de insuficiência intestinal e um desafio clínico não resolvido em pediatria. Embora a mortalidade geral de bebês prematuros continue a diminuir devido a melhorias nos cuidados neonatais gerais, a mortalidade causada por NEC permanece alta (até 30-50%) e os sobreviventes sofrem de qualidade de vida reduzida e deficiências de longo prazo, como complicações debilitantes de insuficiência intestinal, crescimento deficiente e atraso no neurodesenvolvimento. Além da prevenção, quase não houve inovações no tratamento da ECN que passaram por avaliação experimental.
A patogênese da ECN é multifatorial, mas sabe-se que a isquemia intestinal desempenha um papel essencial no desenvolvimento da ECN. O condicionamento isquêmico remoto (RIC) é uma manobra terapêutica que envolve ciclos breves de isquemia e reperfusão não letal aplicada a um membro, que protege órgãos distantes (como o intestino) de danos isquêmicos. Os pesquisadores demonstraram que em modelos pré-clínicos de NEC, o RIC reduz efetivamente os danos intestinais e prolonga a sobrevida. Os investigadores também demonstraram a segurança do RIC em recém-nascidos prematuros com NEC. Antes que os investigadores possam avaliar a eficácia do RIC no tratamento de neonatos com NEC em um ensaio clínico randomizado (RCT) de Fase III, um RCT de viabilidade de Fase II deve ser conduzido para avaliar questões relacionadas à inscrição e randomização de neonatos, mascaramento da intervenção RIC , e medição de resultados clínicos.
Os investigadores levantam a hipótese de que é viável conduzir um RCT multicêntrico para avaliar o RIC durante o tratamento de recém-nascidos com ECN médica.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Introdução: A enterocolite necrosante (NEC) é uma doença intestinal grave de recém-nascidos prematuros e de termo que continua sendo uma das principais causas de insuficiência intestinal e um desafio clínico não resolvido em pediatria, resultando em taxas de mortalidade de até 50%, redução da qualidade de vida e longevidade. deficiências a longo prazo, como síndrome do intestino curto, crescimento deficiente e atraso no desenvolvimento neurológico. Experimentalmente, os investigadores descobriram que os danos intestinais e cerebrais, bem como a mortalidade após a NEC, podem ser evitados pelo condicionamento isquêmico remoto (RIC) no estágio inicial da doença. O condicionamento isquêmico remoto é uma manobra terapêutica envolvendo breves ciclos de isquemia não letal e reperfusão aplicada a um membro que protege órgãos distantes (como o intestino) de danos isquêmicos sustentados. No cenário clínico, os ciclos de isquemia e reperfusão podem ser administrados pela insuflação e desinsuflação de um manguito de pressão arterial, semelhante às medições de pressão arterial de rotina. Os investigadores também demonstraram que esta manobra não invasiva, simples e fácil de usar, que consiste na insuflação/desinflação de um manguito de pressão arterial na parte superior do braço, é segura em neonatos humanos prematuros com NEC.
Hipótese e Objetivos: Os investigadores levantam a hipótese de que um estudo multicêntrico randomizado controlado mascarado de RIC em recém-nascidos com NEC em estágio inicial é viável.
Desenho do estudo: Este é um estudo de viabilidade multicêntrico, mascarado, randomizado e controlado de Fase II que consiste em dois braços: RIC (intervenção) e sem RIC (controle).
População do estudo: Recém-nascidos prematuros com evidência clínica e radiológica de ECN em estágio inicial e recebendo tratamento médico.
Tamanho da amostra/poder do endpoint primário: Nos 12 centros colaboradores internacionais, os investigadores esperam randomizar, em 30 meses, 78 pacientes com ECN recebendo tratamento médico (39 por braço), o que representa 40% dos recém-nascidos elegíveis abordados.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Ontario
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Toronto, Ontario, Canadá, M5G1X8
- The Hospital for Sick Children
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Toronto, Ontario, Canadá, M5G 1X5
- Mount Sinai Hospital
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Toronto, Ontario, Canadá, M4Y 3M5
- Sunnybrook Health Sciences Center
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Recém-nascidos prematuros com idade gestacional ao nascimento <33 semanas.
- Peso atual ≥750 g
- Diagnóstico confirmado de ECN "médica" com base na opinião conjunta de dois especialistas da área (dois neonatologistas ou um neonatologista e um cirurgião pediátrico).
- Diagnóstico de ECN estabelecido nas últimas 24 horas.
Critério de exclusão:
- Indicação para cirurgia na opinião conjunta do neonatologista assistente e do cirurgião pediátrico (ou seja, ECN cirúrgica). Este diagnóstico é baseado na presença de pneumoperitônio na radiografia abdominal e/ou falha do tratamento médico para ECN
- Episódios anteriores de NEC
- Diagnóstico de ECN estabelecido >24 horas atrás
- Cardiopatia congênita grave que necessita de correção cirúrgica
- Isquemia anterior do membro/eventos trombóticos do membro, trombose arterial ou venosa oclusiva
- Anomalias gastrointestinais associadas, incluindo gastrosquise ou hérnia diafragmática congênita.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Triplo
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Intervenção (RIC + padrão de atendimento para NEC)
Os recém-nascidos randomizados para o braço de intervenção receberão RIC e continuarão a receber o tratamento padrão para NEC.
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O RIC consistirá em 4 ciclos de isquemia de membro (5 min) seguido de reperfusão (5 min), repetidos em dois dias consecutivos.
Um manguito de pressão arterial de tamanho apropriado (cobrindo 2/3 da distância entre o ombro e o cotovelo) será aplicado por um pesquisador treinado ou enfermeiro em um braço (ou perna, se o braço não estiver disponível por motivos médicos, como central inserção de linha).
A pressão arterial sistólica será medida antes do primeiro ciclo RIC usando um manguito diferente do mesmo tamanho conectado a um monitor.
Durante o tempo de isquemia, o manguito será insuflado a uma pressão de 15 mmHg acima da pressão sistólica da criança.
Os neonatos neste braço continuarão a receber cuidados padrão para NEC.
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Comparador Falso: Controle (Padrão de atendimento para NEC)
Os recém-nascidos randomizados para o braço de controle receberão o tratamento padrão para NEC.
O bolsista de pesquisa ou enfermeira responsável pela execução do RIC realizará a inflação/desinflação simulada do manguito de pressão arterial conectado a um braço falso para imitar o ruído do manguito para recém-nascidos no braço de controle.
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Os recém-nascidos neste braço (ou seja, o braço de controle) receberão tratamento padrão para NEC.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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A proporção (% total) de pacientes rastreados que são elegíveis para inscrição no estudo.
Prazo: 24 horas
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Os investigadores determinarão a proporção (% total) de pacientes rastreados que atendem aos critérios de inclusão e não atendem aos critérios de exclusão e, portanto, são elegíveis para inscrição neste estudo.
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24 horas
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A proporção (% total) de pacientes elegíveis que dão consentimento e são randomizados.
Prazo: 24 horas
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Os investigadores determinarão a proporção (% total) de pacientes elegíveis para os quais o consentimento informado dos pais/responsáveis pode ser obtido e a randomização pode ser concluída dentro de 24 horas a partir do diagnóstico confirmado de ECN médica por um neonatologista e cirurgião pediátrico.
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24 horas
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A proporção (% total) de pacientes randomizados que recebem intervenção alocada.
Prazo: 72 horas
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Os investigadores determinarão a proporção (% total) de pacientes randomizados para cada braço do estudo que receberam com sucesso a intervenção correspondente a esse braço: RIC ou sem RIC.
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72 horas
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A proporção (% total) de pacientes randomizados recebendo intervenção alocada mascarada.
Prazo: 72 horas
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Os investigadores determinarão a proporção (% total) de pacientes randomizados que recebem a intervenção alocada (RIC ou não RIC) mascarados com sucesso do círculo de cuidados, bem como dos pais/cuidadores.
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72 horas
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A proporção (% total) de pacientes randomizados avaliados para desfechos relacionados à ECN.
Prazo: 3 meses +/- 1 semana
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Os investigadores determinarão a proporção (% total) de pacientes randomizados que são avaliados com sucesso para os resultados relacionados à NEC (consulte os resultados secundários 6-13 abaixo).
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3 meses +/- 1 semana
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Número de pacientes sobreviventes sem desenvolvimento de perfuração intestinal, necrose ou estenose.
Prazo: 3 meses +/- 1 semana
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Os investigadores determinarão o número de pacientes randomizados que sobrevivem em 1 mês e 3 meses após a randomização sem desenvolver perfuração intestinal, necrose intestinal ou estenose intestinal.
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3 meses +/- 1 semana
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Momento e causa da morte
Prazo: 3 meses +/- 1 semana
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O tempo e, se possível, a causa da morte serão registrados durante os 90 dias após a randomização, considerando se foi possível determinar se a morte estava relacionada a complicações da ECN ou a um processo de doença em outros sistemas, incluindo cardíaco, neurológico, respiratório , renal, metabólico.
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3 meses +/- 1 semana
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Número, tipo e vezes das operações abdominais realizadas.
Prazo: 3 meses +/- 1 semana
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O número, tempo(s) e tipo(s) de operações abdominais (inserção de drenagem peritoneal ou laparotomia) realizadas durante os 90 dias pós-randomização serão registrados.
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3 meses +/- 1 semana
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Número de pacientes recebendo nutrição parenteral
Prazo: 3 meses +/- 1 semana
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O número de pacientes que receberam nutrição parenteral durante os 90 dias pós-randomização será registrado como uma medida da função intestinal.
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3 meses +/- 1 semana
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Número de pacientes que desenvolveram lesão neurológica grave
Prazo: 3 meses +/- 1 semana
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O desenvolvimento de lesão neurológica grave será avaliado com base no ultrassom da cabeça em 1 mês e 3 meses após a randomização e será definido como a presença de hemorragia intraventricular (IVH), aumento ventricular, ecogenicidade parenquimatosa ou leucomalácia periventricular (PVL).
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3 meses +/- 1 semana
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Número de pacientes que desenvolvem doença pulmonar crônica (DPC)
Prazo: 3 meses +/- 1 semana
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O desenvolvimento de doença pulmonar crônica (DPC) durante os 90 dias pós-randomização será definido como suporte respiratório dado em 36 semanas de idade pós-menstrual ou na alta (se antes de 36 semanas de idade pós-menstrual) para unidade de terapia intensiva neonatal nível 2 (UTIN ) e classificados em diferentes graus de gravidade, de leve a moderada a grave, de acordo com os critérios publicados no Relatório Anual da Canadian Neonatal Network (CNN) (2019).
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3 meses +/- 1 semana
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Número de pacientes que desenvolveram retinopatia grave da prematuridade (ROP)
Prazo: 3 meses +/- 1 semana
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Durante os 90 dias após a randomização, os investigadores avaliarão o desenvolvimento de retinopatia da prematuridade (ROP) nos estágios 3, 4 ou 5, conforme definido pela Classificação Internacional de ROP e/ou os bebês que requerem tratamento (laser ou injeção intraocular).
ROP será pontuado como o estágio mais alto em qualquer olho identificado a qualquer momento.
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3 meses +/- 1 semana
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Pesquisa de satisfação dos stakeholders
Prazo: 1 mês +/- 1 semana
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A satisfação das principais partes interessadas do ensaio (pais e profissionais de saúde) com o processo de recrutamento, entrega e mascaramento da intervenção será avaliada por questionários, utilizando uma escala de 0-4.
Pontuações mais altas indicam maior satisfação e pontuações mais baixas indicam menos satisfação.
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1 mês +/- 1 semana
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Agostino Pierro, OBE, MD, The Hospital for Sick Children
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Koike Y, Li B, Ganji N, Zhu H, Miyake H, Chen Y, Lee C, Janssen Lok M, Zozaya C, Lau E, Lee D, Chusilp S, Zhang Z, Yamoto M, Wu RY, Inoue M, Uchida K, Kusunoki M, Delgado-Olguin P, Mertens L, Daneman A, Eaton S, Sherman PM, Pierro A. Remote ischemic conditioning counteracts the intestinal damage of necrotizing enterocolitis by improving intestinal microcirculation. Nat Commun. 2020 Oct 2;11(1):4950. doi: 10.1038/s41467-020-18750-9.
- Chen Y, Koike Y, Chi L, Ahmed A, Miyake H, Li B, Lee C, Delgado-Olguin P, Pierro A. Formula feeding and immature gut microcirculation promote intestinal hypoxia, leading to necrotizing enterocolitis. Dis Model Mech. 2019 Dec 9;12(12):dmm040998. doi: 10.1242/dmm.040998.
- Chen Y, Chang KT, Lian DW, Lu H, Roy S, Laksmi NK, Low Y, Krishnaswamy G, Pierro A, Ong CC. The role of ischemia in necrotizing enterocolitis. J Pediatr Surg. 2016 Aug;51(8):1255-61. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2015.12.015. Epub 2016 Jan 8.
- Alganabi M, Lee C, Bindi E, Li B, Pierro A. Recent advances in understanding necrotizing enterocolitis. F1000Res. 2019 Jan 25;8:F1000 Faculty Rev-107. doi: 10.12688/f1000research.17228.1. eCollection 2019.
- Neu J, Walker WA. Necrotizing enterocolitis. N Engl J Med. 2011 Jan 20;364(3):255-64. doi: 10.1056/NEJMra1005408. No abstract available.
- Willan AR, Thabane L. Bayesian methods for pilot studies. Clin Trials. 2020 Aug;17(4):414-419. doi: 10.1177/1740774520914306. Epub 2020 Apr 16.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças urogenitais
- Doenças urogenitais femininas e complicações na gravidez
- Doenças Intestinais
- Trabalho de parto prematuro
- Complicações do Trabalho de Parto Obstétrico
- Complicações na Gravidez
- Doenças do aparelho digestivo
- Doenças Gastrointestinais
- Gastroenterite
- Enterocolite
- Nascimento prematuro
- Enterocolite Necrotizante
- Administração de Serviços de Saúde
- Qualidade, acesso e avaliação da assistência médica
- Qualidade de assistência médica
- Indicadores de qualidade, assistência médica
- Padrão de atendimento
Outros números de identificação do estudo
- CTO 3802
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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