NECVAX-NEO1 em adição ao inibidor de checkpoint em pacientes com tumores sólidos

Critério de inclusão:

1. Pacientes capazes de compreender e seguir as instruções durante o ensaio.
2. Pacientes capazes e dispostos a dar consentimento informado por escrito, assinado e datado.
3. Pacientes do sexo masculino ou feminino.
4. Pacientes com idade entre 18 e 75 anos, inclusive, no momento da assinatura do TCLE.

5. Pacientes com câncer com doença mensurável de acordo com RECIST 1.1, tratados por pelo menos três (3) meses com um inibidor de checkpoint anti-PD-1 ou anti-PDL1 como monoterapia de primeira ou segunda linha, de acordo com o Resumo das Características do Produto (SmPC ) e diretrizes nacionais/institucionais, para um dos seguintes tipos de tumor:

   1. câncer de pulmão de células não pequenas ou
   2. melanoma cutâneo ou
   3. carcinoma urotelial ou
   4. carcinoma de células renais ou
   5. câncer de células escamosas de cabeça e pescoço.
6. Pacientes com SD ou PR de acordo com RECIST 1.1 na Triagem
7. Pacientes com tumor ou metástase acessíveis para biópsia por agulha guiada ou tumor ressecável em caso de melanoma cutâneo quando a biópsia por agulha não é realizada.

8. Pacientes com função adequada da medula óssea, incluindo:

   1. CAN ≥ 1,5 × 109/L; pacientes com neutropenia cíclica benigna documentada são permitidos se a contagem de leucócitos for ≥ 1,5 × 10E9/L, com CAN ≥ 1,0 × 10E9/L, leucócitos ≥ 4,0 × 10E9/L e linfócitos ≥ 0,6 × 10E9/L;
   2. plaquetas ≥ 100 × 10E9/L;
   3. hemoglobina ≥ 9 g/dL (pode ter sido transfundido);
9. Índice Normalizado Internacional (INR) < 1,5 × Limite Superior do Normal (LSN); pacientes tratados com antagonista da vitamina K são elegíveis se INR < 3.

10. Pacientes com função hepática adequada na triagem, confirmada na linha de base, definida por

    1. nível de bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN; pacientes com doença de Gilbert documentada são permitidos se bilirrubina total ≤ 3 × LSN;
    2. nível de aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN e nível de alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ou, para pacientes com doença metastática documentada para o fígado, níveis de AST e ALT ≤ 5 × LSN.
11. Pacientes com função renal adequada na triagem, confirmada na linha de base, definida por uma depuração de creatinina estimada ≥ 30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault.
12. Os pacientes devem ser submetidos a ressonância magnética ou tomografia computadorizada para acompanhamento do tumor.
13. Pacientes com status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
14. Expectativa de vida de pelo menos seis (6) meses, de acordo com o julgamento do Investigador.

Critério de exclusão:

História médica e cirúrgica e doenças

1. Histórico de qualquer doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que, com base no julgamento do investigador, forneça uma suspeita razoável de uma doença ou condição que contra-indica o uso do IMP ou que possa afetar a interpretação dos resultados do estudo ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento.
2. Metástase cerebral.
3. Efeitos colaterais do inibidor do ponto de checagem relacionados ao sistema imunológico relatados anteriormente de CTCAE de Grau 3 ou superior não resolvidos para o Grau 1 dentro de seis (6) semanas antes da inclusão.
4. Qualquer comorbidade significativa que, de acordo com o julgamento do Investigador, torne improvável a adesão do paciente às condições do estudo.
5. Doença maligna anterior (que não seja a doença tumoral para este estudo) nos últimos cinco (5) anos (exceto cânceres de pele não melanoma adequadamente tratados e carcinoma in situ de pele, bexiga, colo do útero, cólon/reto, mama ou próstata) a menos que uma remissão completa sem recorrência adicional tenha sido alcançada pelo menos dois (2) anos antes da triagem, e o paciente seja considerado curado sem nenhuma terapia adicional necessária ou prevista para ser necessária.
6. Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco.

7. Síndromes de imunodeficiência congênita ou qualquer outra, ou qualquer doença autoimune ativa que possa piorar ao receber um agente imunoestimulante, exceto:

   1. pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor, que são elegíveis.
   2. administração de esteroides por uma via conhecida por resultar em exposição sistêmica mínima (tópica, intranasal, intra-ocular ou inalação), o que é aceitável.
8. História de doença intercorrente não controlada, incluindo, entre outros, diabetes não controlada (por exemplo, hemoglobina A1c ≥ 8%);
9. Hipersensibilidade prévia conhecida ao IMP ou a qualquer componente de suas formulações ou a qualquer outra droga programada ou provável de ser administrada durante o estudo, incluindo reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais (NCI CTCAE v5.0 Grau ≥ 3).
10. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (NCI CTCAE v5.0 Grau > 1); no entanto, alopecia, neuropatia sensorial de Grau ≤ 2 ou outros EAs de Grau ≤ 2 que não constituam um risco de segurança com base no julgamento do Investigador são aceitáveis.
11. Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite imune, doença inflamatória intestinal, história de vômitos ou diarreia graves sem resolução para Grau 1 no início do estudo, pneumonite imune, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo recente (no último ano) ou ativa ideação ou comportamento suicida, ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para participar deste estudo.
12. História de cirurgia de ressecção do intestino delgado ou outra grande cirurgia gastrointestinal.
13. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
14. História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida ou bactérias gram-negativas multirresistentes.
15. Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) na triagem (antígeno de superfície HBV positivo ou RNA do HCV se o teste de triagem de anticorpos anti-HCV for positivo).
16. Mulheres com potencial para engravidar. Medicação prévia e concomitante
17. Vacinas vivas dentro de 30 dias antes do tratamento experimental.
18. Tratamento em qualquer outro ensaio clínico dentro de 30 dias ou dentro de cinco (5) meias-vidas de qualquer tratamento anterior, antes da Triagem;
19. Qualquer outra condição ou tratamento que, na opinião do Investigador, possa interferir no estudo ou abuso atual de drogas ou substâncias;

20. Terapia concomitante crônica dentro de duas (2) semanas antes do tratamento experimental ou terapia esperada durante o período de tratamento experimental com:

    1. corticosteróides (exceto esteróides até o equivalente à dose diária de 4 mg de dexametasona).
    2. agentes imunossupressores.
    3. antibióticos.
    4. qualquer outra terapia anticancerígena ou tratamento anticancerígeno concomitante, por exemplo, terapia citorredutora, radioterapia [com exceção de curso curto paliativo, campo limitado (ou seja, ≤ 10 frações e ≤ 30% de envolvimento da medula óssea ou por padrão institucional) radioterapia, que pode ser administrado durante o ensaio. No entanto, a dosagem de IMP deve ser suspensa pelo menos 14 dias antes do início da radioterapia e não deve ser retomada até pelo menos 14 dias após a última fração de radioterapia, terapia imunológica ou terapia com citocinas, exceto eritropoietina.

    Outro

21. Incapacidade de entender os requisitos do protocolo, instruções e restrições relacionadas ao estudo, a natureza, o escopo e as possíveis consequências do estudo.
22. É improvável que cumpra os requisitos do protocolo, instruções e restrições relacionadas ao estudo; por exemplo, atitude não cooperativa, incapacidade de retornar para consultas de acompanhamento e improbabilidade de concluir o estudo.
23. Incapacidade legal ou capacidade legal limitada.
24. Qualquer condição que resulte em um risco indevido para o paciente durante a participação no estudo, de acordo com o Investigador.