Estudo de Fase I/IIa para AZD5335 como monoterapia e em combinação com agentes anticancerígenos em participantes com tumores sólidos (FONTANA)

Critérios básicos de inclusão:

• Capaz de dar consentimento informado assinado, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado e neste protocolo.
• Fornecimento de consentimento informado por escrito, assinado e datado, com Informações de Pesquisa Genética Opcional, antes da coleta de amostras para pesquisa genética opcional que apoie a Iniciativa Genômica. Os participantes que não fornecerem consentimento informado para Pesquisa Genética Opcional ainda podem ser incluídos no estudo.
• Consentimento para fornecer amostra de tumor de linha de base adequada, conforme aplicável por critérios específicos do módulo.
• O participante deve ter ≥ 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado.
• Disposto a fornecer amostras tumorais de arquivo ou de linha de base.
• Para os participantes que receberam anteriormente terapias direcionadas, como ADCs, será necessária uma nova biópsia de linha de base.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1.
• Os participantes com tumores sólidos avançados devem ter recebido terapia adequada prévia de acordo com a prática local para o tipo de tumor e estágio da doença ou, na opinião do investigador, um ensaio clínico é a melhor opção para o próximo tratamento com base na resposta e/ ou tolerabilidade à terapia anterior. Participantes com contra-indicações ou que recusam a terapia de acordo com a prática local também podem ser considerados, desde que seja documentado que ele/ela foi informado sobre todas as opções terapêuticas.

• Os participantes devem ter doença mensurável por RECIST v1.1,

  1. Uma lesão previamente irradiada pode ser considerada uma lesão-alvo se a lesão for progressiva e bem definida.
  2. Para participantes submetidos a biópsias na triagem e/ou no tratamento, é preferível, embora não obrigatório, que a lesão biopsiada seja distinta de qualquer lesão-alvo usada na avaliação RECIST v1.1.
• Expectativa de vida ≥ 12 semanas.
• Função adequada dos órgãos e da medula.

• O uso de contraceptivos por homens ou mulheres deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos de contracepção para aqueles que participam de estudos clínicos.

  (a) Participantes do sexo masculino: (i) Participantes do sexo masculino não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira em idade fértil devem usar um preservativo masculino (mais espermicida, se disponível) após a triagem por 5 meias-vidas (45 dias) mais 6 meses (aproximadamente 7,5 meses) após a última dose da intervenção do estudo. É altamente recomendável que a parceira de um participante do sexo masculino também use um método contraceptivo altamente eficaz durante esse período. Além disso, os participantes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma durante o estudo e por 5 meias-vidas (45 dias) mais 6 meses (~7,5 meses) após a última dose da intervenção do estudo.

  (b) Participantes do sexo feminino: (i) As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da intervenção do estudo e um teste de gravidez de urina ou soro negativo antes de iniciar o próximo ciclo de tratamento . Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

Participantes do sexo feminino em idade fértil que são sexualmente ativas com um parceiro não esterilizado devem concordar em usar um método de controle de natalidade altamente eficaz (definido como aquele que pode atingir uma taxa de falha de menos de 1% ao ano quando usado de forma consistente e correta) , desde a inscrição ao longo do estudo e por 5 meias-vidas (45 dias) mais 6 meses (no total, 7,5 meses) após a última dose da intervenção do estudo. É fortemente recomendado que o parceiro masculino de uma participante feminina também use preservativo masculino (além de espermicida, se disponível) durante todo este período. A interrupção da contracepção após este ponto deve ser discutida com um médico responsável. Além disso, as participantes do sexo feminino devem abster-se de doar óvulos durante o estudo e por 5 meias-vidas (45 dias) mais 6 meses (~7,5 meses) após a última dose da intervenção do estudo.

Critérios principais de exclusão:

• Pacientes com compressão da medula espinhal ou história de carcinomatose leptomeníngea.
• Pacientes com metástases cerebrais, a menos que sejam assintomáticos, estáveis ​​e que não necessitem de corticosteroides contínuos em uma dose > 10 mg de prednisona/dia ou equivalente por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Tratamento com qualquer um dos seguintes, sem períodos de washout adequados ou tempo antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Toxicidades não resolvidas de grau ≥ 2 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0) de terapia anterior (excluindo vitiligo, alopecia e distúrbios endócrinos que são controlados com terapia hormonal de reposição). Os participantes com neuropatia estável ≤ Grau 2 são elegíveis.
• Infecção ativa, incluindo tuberculose e infecções com o vírus da hepatite B (HBV; verificado pelo resultado positivo conhecido do antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg]), vírus da hepatite C (HCV) ou infecção conhecida pelo HIV que não está bem controlada. Todos os critérios a seguir são necessários para definir uma infecção por HIV bem controlada: RNA viral indetectável, contagem de CD4+ ≥ 350/mm3, sem história de infecção oportunista definidora de síndrome de imunodeficiência adquirida nos últimos 12 meses e estável por pelo menos 4 semanas com os mesmos medicamentos anti-HIV (o que significa que não há mais mudanças esperadas nesse período no número ou tipo de medicamentos antirretrovirais no regime).

Pacientes com infecção por HBV/HCV passada ou resolvida são elegíveis se:

(a) Negativo para HBsAg e positivo para anti-HBc ou (b) São HBsAg + com infecção crônica por HBV (duração de 6 meses ou mais) e atendem às condições i-iii abaixo: (i) Carga viral de DNA de HBV <100 UI/mL . (ii) Apresentam valores normais de transaminases ou, se houver metástases hepáticas, transaminases anormais, com resultado de AST/ALT <3 × LSN, que não são atribuíveis à infecção por HBV.

(iii) Iniciar ou manter o tratamento antiviral se clinicamente indicado pelo investigador ou pela diretriz local.

Observação para o Japão: pacientes japoneses com anti-HBs/anti-HBc positivo e HBsAg negativo serão avaliados de acordo com as diretrizes locais.

(c) Os participantes com teste positivo para anticorpo de HCV são elegíveis somente se o resultado do teste de reação em cadeia da polimerase for negativo para RNA de HCV.

• O paciente tem DPI/pneumonite ou tem histórico de DPI/pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides orais ou IV ou oxigênio suplementar, ou quando a suspeita de DPI/pneumonite não pode ser descartada por imagem na triagem.

  • Pacientes com histórico de pneumonite por radiação com resolução clínica e radiológica e que não requerem tratamento com esteróides podem ser elegíveis.

• História de outra malignidade primária, exceto por:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida por pelo menos 2 anos antes da triagem da intervenção do estudo e com baixo risco potencial de recorrência.
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença.
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
  • Doença primária não invasiva localizada sob vigilância.

• Pacientes com qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

  • História de arritmia (como contrações ventriculares prematuras multifocais, bigeminismo, trigeminismo e taquicardia ventricular), que é sintomática ou requer tratamento (NCI CTCAE v5.0 Grau 3); fibrilação atrial sintomática ou não controlada apesar do tratamento, ou taquicardia ventricular sustentada assintomática.

    • NOTA: anormalidades significativas nos eletrólitos séricos que podem aumentar o risco de eventos arrítmicos (ou seja, sódio, potássio, cálcio e magnésio) devem ser corrigidas antes de iniciar a intervenção do estudo.
  • Hipertensão não controlada.
  • Síndrome coronariana aguda/infarto agudo do miocárdio, angina pectoris instável, procedimento de intervenção coronariana com intervenção coronariana percutânea ou cirurgia de revascularização do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem.
  • História de problemas de perfusão cerebral (por exemplo, estenose carotídea) ou acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses antes da triagem.
  • Insuficiência cardíaca sintomática (conforme definido pela classe ≥ 2 da New York Heart Association).
  • Cardiomiopatia prévia ou atual.
  • Valvulopatia grave.
  • Média de QTcF em repouso > 470 mseg obtida de ECGs triplicados e média, registrada em 5 minutos.
  • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicada com menos de 40 anos de idade.
  • Os medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar o QTc devem ser usados ​​com cautela e não podem ser usados ​​a partir da primeira dose da intervenção do estudo e durante o período de revisão do DLT ou durante as avaliações programadas de ECG.
  • Uso concomitante de medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos como inibidores fortes ou moderados do citocromo P450 (CYP3A4).
• Doença intercorrente não controlada dentro de 12 meses antes da triagem, incluindo, entre outros, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeriam a capacidade do participante para dar consentimento informado por escrito.
• Abuso de substâncias ou quaisquer outras condições médicas que possam aumentar o risco de segurança para o participante ou interferir na participação do participante ou na avaliação do estudo clínico na opinião do investigador.
• Recebimento da vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. Nota: Os participantes, se inscritos, não devem receber vacina viva durante a intervenção do estudo e até 30 dias após a última dose da intervenção do estudo. Os participantes podem receber vacinas contra o Coronavírus (COVID)-19, a critério do Investigador, após uma avaliação de benefício/risco para o participante individual e de acordo com as regras e regulamentos locais e diretrizes de vacinação. Nota: Se uma vacina COVID-19 for administrada, ela deve ser feita > 72 horas antes do início da intervenção do estudo ou após a conclusão do período DLT.
• Somente para mulheres - atualmente grávidas (confirmadas com teste de gravidez positivo), lactantes, lactantes ou com intenção de engravidar durante o período do estudo.
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional.
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida à intervenção do estudo ou a qualquer um dos excipientes do produto.
• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo).
• Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
• Inscrição prévia no presente estudo. ** Outros critérios específicos do módulo podem ser aplicados