AZD5335 作为单一疗法和与抗癌药物联合用于实体瘤患者的 I/IIa 期研究 (FONTANA)

核心纳入标准：

• 能够签署知情同意书，包括遵守知情同意书和本协议中列出的要求和限制。
• 在为支持基因组计划的可选基因研究收集样本之前，提供签署并注明日期的书面可选基因研究信息知情同意书。 未为可选遗传研究提供知情同意的参与者仍可参加该研究。
• 同意根据模块特定标准提供足够的基线肿瘤样本。
• 参加者在签署知情同意书时必须年满 18 岁。
• 愿意提供存档或基线肿瘤样本。
• 对于之前接受过 ADC 等靶向治疗的参与者，将需要进行新的基线活检。
• Eastern Cooperative Oncology Group 绩效状态为 0 或 1。
• 患有晚期实体瘤的参与者必须根据当地的肿瘤类型和疾病阶段的实践事先接受过充分的治疗，或者根据研究者的意见，临床试验是基于反应和/的下一次治疗的最佳选择或对先前治疗的耐受性。 也可以考虑有禁忌症或根据当地惯例拒绝治疗的参与者，前提是有文件证明他/她已了解所有治疗方案。

• 根据 RECIST v1.1，参与者必须患有可测量的疾病，

  1. 如果病灶正在进展且边界清楚，则先前照射过的病灶可被视为目标病灶。
  2. 对于在筛选和/或治疗时接受活检的参与者，尽管不是必需的，但最好将活检病变与 RECIST v1.1 评估中使用的任何目标病变区分开来。
• 预期寿命≥12周。
• 足够的器官和骨髓功能。

• 男性或女性使用避孕药具应符合当地有关临床研究参与者避孕方法的规定。

  (a) 男性参与者：(i) 与有生育潜力的女性伴侣发生性行为的未绝育男性参与者必须在筛选后使用男用避孕套（加上杀精子剂，如果有的话）直到​​ 5 个半衰期（45 天）加上最后一次研究干预后 6 个月（约 7.5 个月）。 强烈建议男性参与者的女性伴侣在此期间也使用高效的避孕方法。 此外，男性参与者在研究期间和最后一次研究干预后的 5 个半衰期（45 天）加上 6 个月（~7.5 个月）内必须避免捐精。

  (b) 女性参与者：(i) 有生育能力的女性必须在接受第一剂研究干预前 72 小时内尿液或血清妊娠试验呈阴性，并且在开始下一个治疗周期前尿液或血清妊娠试验呈阴性. 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

与未绝育男性伴侣发生性行为的具有生育潜力的女性参与者必须同意使用一种高效的节育方法（定义为在持续和正确使用时每年失败率低于 1% 的方法） ，从整个研究的入组到最后一次研究干预后的 5 个半衰期（45 天）加上 6 个月（总共 7.5 个月）。 强烈建议女性参与者的男性伴侣在此期间也使用男用避孕套（加上杀精子剂，如果有的话）。 在此之后停止避孕应与负责的医生讨论。 此外，女性参与者在研究期间和最后一次研究干预后的 5 个半衰期（45 天）加上 6 个月（~7.5 个月）内必须避免捐卵。

核心排除标准：

• 脊髓受压或有软脑膜癌病史的患者。
• 有脑转移的患者，除非无症状、稳定且不需要在首次研究干预前至少 4 周连续服用 > 10 mg 泼尼松/天或等效剂量的皮质类固醇。
• 用以下任何一种方法治疗，在第一次研究干预之前没有足够的清除期或时间。
• 先前治疗中未解决的 ≥ 2 级毒性（美国国家癌症研究所 [NCI] 不良事件通用术语标准 [CTCAE] v5.0）（不包括白斑、脱发和激素替代疗法控制的内分泌失调）。 具有稳定 ≤ 2 级神经病变的参与者符合条件。
• 活动性感染，包括结核病和乙型肝炎病毒（HBV；通过已知阳性乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 结果证实）、丙型肝炎病毒 (HCV) 或未得到很好控制的已知 HIV 感染。 需要满足以下所有标准才能定义 HIV 感染得到良好控制：检测不到病毒 RNA、CD4+ 计数 ≥ 350/mm3、在过去 12 个月内没有获得性免疫缺陷综合征定义的机会性感染史，并且至少稳定使用相同的抗 HIV 药物治疗 4 周（这意味着在此期间方案中抗逆转录病毒药物的数量或类型不会发生预期的进一步变化）。

过去或已解决的 HBV/HCV 感染的患者符合条件，如果：

(a) HBsAg 阴性且抗-HBc 阳性或 (b) HBsAg + 伴有慢性 HBV 感染（持续 6 个月或更长时间）并满足以下 i-iii 条件： (i) HBV DNA 病毒载量 <100 IU/mL . (ii) 转氨酶值正常，或者，如果存在肝转移，转氨酶异常，导致 AST/ALT <3 × ULN，这不能归因于 HBV 感染。

(iii) 如果根据研究者或当地指南有临床指征，则开始或维持抗病毒治疗。

日本注意事项：抗-HBs/抗-HBc 阳性和 HBsAg 阴性的日本患者将按照当地指南进行评估。

(c) 仅当聚合酶链反应检测结果为 HCV RNA 阴性时，HCV 抗体检测呈阳性的参与者才有资格参加。

• 患者患有间质性肺病/肺炎或有（非传染性）间质性肺病/肺炎病史需要口服或静脉注射类固醇或补充氧气，或者筛查时无法通过影像学排除疑似间质性肺病/肺炎。

  • 有放射性肺炎病史且临床和放射学上已解决且不需要类固醇治疗的患者可能符合条件。

• 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了：

  • 在筛选研究干预之前至少 2 年以治愈为目的治疗且没有已知活动性疾病且复发风险低的恶性肿瘤。
  • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗。
  • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗。
  • 监测下的局部非侵入性原发疾病。

• 具有以下任何心脏标准的患者：

  • 有症状或需要治疗的心律失常史（如多灶性室性早搏、二联律、三联律和室性心动过速）（NCI CTCAE v5.0 3 级）；尽管接受了治疗但仍有症状或无法控制的心房颤动，或无症状的持续性室性心动过速。

    • 注意：血清电解质的显着异常会增加心律失常事件的风险（即钠、钾、钙和镁），应在开始研究干预之前予以纠正。
  • 不受控制的高血压。
  • 急性冠状动脉综合征/急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、经皮冠状动脉介入治疗的冠状动脉介入手术，或筛选后 6 个月内的冠状动脉旁路移植术。
  • 在筛选前的最后 6 个月内有脑灌注问题（例如，颈动脉狭窄）或中风或短暂性脑缺血发作的病史。
  • 有症状的心力衰竭（由纽约心脏协会定义为 ≥ 2 级）。
  • 先前或当前的心肌病。
  • 严重的心脏瓣膜病。
  • 平均静息 QTcF > 470 毫秒，从一式三份的 ECG 中获得并取平均值，在 5 分钟内记录。
  • 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或 40 岁以下不明原因猝死。
  • 应谨慎使用已知会延长 QTc 的伴随药物，并且不能从研究干预的第一剂开始到 DLT 审查期间或预定的 ECG 评估期间使用。
  • 同时使用已知对细胞色素 P450 (CYP3A4) 具有强效或中度抑制剂作用的药物或草药补充剂。
• 筛选前 12 个月内无法控制的并发疾病，包括但不限于与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病，或会限制对研究要求的依从性、显着增加发生 AE 的风险或损害参与者能力的精神疾病/社交情况给予书面知情同意。
• 研究者认为会增加参与者安全风险或干扰参与者参与或临床研究评估的药物滥用或任何其他医疗状况。
• 在第一剂研究干预前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：参与者（如果已入选）在接受研究干预期间以及最后一剂研究干预后 30 天内不应接种活疫苗。 参与者可以接受冠状病毒 (COVID)-19 疫苗，由研究者决定，在对个体参与者进行利益/风险评估后，并按照当地的规则和法规以及疫苗接种指南。 注意：如果接种 COVID-19 疫苗，则应在研究干预开始前 > 72 小时或 DLT 期结束后接种。
• 仅适用于女性 - 目前怀孕（确认妊娠试验阳性）、哺乳期、哺乳期或打算在研究期间怀孕。
• 同时参加另一项临床研究，除非它是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间。
• 已知对研究干预或产品的任何赋形剂过敏的患者。
• 参与研究的计划和/或实施（适用于阿斯利康员工和/或研究地点的员工）。
• 如果患者不太可能遵守研究程序、限制和要求，则研究者判断患者不应参加研究。
• 以前参加过本研究。 **其他模块特定标准可能适用