Fase I/IIa-studie for AZD5335 som monoterapi og i kombinasjon med anti-kreftmidler hos deltakere med solide svulster (FONTANA)

Kjerneinkluderingskriterier:

• I stand til å gi signert informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke og i denne protokollen.
• Levering av signert og datert skriftlig valgfri genetisk forskningsinformasjon informert samtykke før innsamling av prøver for valgfri genetisk forskning som støtter Genomic Initiative. Deltakere som ikke gir informert samtykke til valgfri genetisk forskning, kan fortsatt være registrert i studien.
• Samtykke til å gi tilstrekkelig baseline tumorprøve, som aktuelt i henhold til modulspesifikke kriterier.
• Deltakeren må være ≥ 18 år på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.
• Villig til å gi arkiv- eller baseline tumorprøve.
• For deltakere som tidligere har mottatt målrettede terapier som ADC, vil en ny baseline biopsi være nødvendig.
• Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus på 0 eller 1.
• Deltakere med avanserte solide svulster må på forhånd ha mottatt adekvat behandling i samsvar med lokal praksis for deres tumortype og sykdomsstadium, eller, etter etterforskerens oppfatning, er en klinisk studie det beste alternativet for neste behandling basert på respons og/ eller toleranse til tidligere behandling. Deltakere med kontraindikasjoner eller som nekter behandling i henhold til lokal praksis kan også vurderes forutsatt at det er dokumentert at han/hun er informert om alle behandlingsmuligheter.

• Deltakerne må ha målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1,

  1. En tidligere bestrålt lesjon kan betraktes som en mållesjon dersom lesjonen er progredierende og godt definert.
  2. For deltakere som gjennomgår biopsier ved screening og/eller under behandling, er det foretrukket, men ikke påkrevd, at den biopsierte lesjonen er forskjellig fra enhver mållesjon som brukes i RECIST v1.1-evalueringen.
• Forventet levealder ≥ 12 uker.
• Tilstrekkelig organ- og margfunksjon.

• Prevensjonsbruk av menn eller kvinner bør være i samsvar med lokale forskrifter angående prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier.

  (a) Mannlige deltakere: (i) Ikke-steriliserte mannlige deltakere som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må bruke et mannlig kondom (pluss spermicid, hvis tilgjengelig) etter screening gjennom 5 halveringstider (45 dager) pluss 6 måneder (omtrent 7,5 måneder) etter siste dose med studieintervensjon. Det anbefales på det sterkeste at den kvinnelige partneren til en mannlig deltaker også bruker en svært effektiv prevensjonsmetode gjennom denne perioden. I tillegg må mannlige deltakere avstå fra sæddonasjon under studien og i 5 halveringstider (45 dager) pluss 6 måneder (~7,5 måneder) etter den siste dosen av studieintervensjonen.

  (b) Kvinnelige deltakere: (i) Kvinner i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før de mottar den første dosen med studieintervensjon og en negativ urin- eller serumgraviditetstest før de starter sin neste behandlingssyklus . Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

Kvinnelige deltakere i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner, må godta å bruke én svært effektiv prevensjonsmetode (definert som en som kan oppnå en feilrate på mindre enn 1 % per år når den brukes konsekvent og riktig) , fra registrering gjennom hele studien og i 5 halveringstider (45 dager) pluss 6 måneder (totalt 7,5 måneder) etter siste dose av studieintervensjon. Det anbefales på det sterkeste at den mannlige partneren til en kvinnelig deltaker også bruker mannlig kondom (pluss spermicid, hvis tilgjengelig) gjennom denne perioden. Seponering av prevensjon etter dette punktet bør diskuteres med ansvarlig lege. I tillegg må kvinnelige deltakere avstå fra eggdonasjon under studien og i 5 halveringstider (45 dager) pluss 6 måneder (~7,5 måneder) etter den siste dosen av studieintervensjon.

Kjerneekskluderingskriterier:

• Pasienter med ryggmargskompresjon eller en historie med leptomeningeal karsinomatose.
• Pasienter med hjernemetastaser med mindre, asymptomatiske, stabile og ikke krever kontinuerlige kortikosteroider i en dose på > 10 mg prednison/dag eller tilsvarende i minst 4 uker før første dose av studieintervensjon.
• Behandling med noen av følgende, uten tilstrekkelige utvaskingsperioder eller tid før første dose studieintervensjon.
• Uløste toksisiteter av grad ≥ 2 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0) fra tidligere behandling (unntatt vitiligo, alopecia og endokrine lidelser som kontrolleres med erstatningshormonbehandling). Deltakere med stabil ≤ grad 2 nevropati er kvalifisert.
• Aktiv infeksjon, inkludert tuberkulose og infeksjoner med hepatitt B-virus (HBV; bekreftet ved kjent positivt hepatitt B-overflateantigen [HBsAg] resultat), hepatitt C-virus (HCV) eller kjent HIV-infeksjon som ikke er godt kontrollert. Alle følgende kriterier kreves for å definere en HIV-infeksjon som er godt kontrollert: upåviselig viral RNA, CD4+-tall ≥ 350/mm3, ingen historie med ervervet immunsviktsyndrom-definerende opportunistisk infeksjon i løpet av de siste 12 månedene, og stabil i minst 4 uker på de samme anti-HIV-medisinene (som betyr at det ikke forventes ytterligere endringer i løpet av den tiden av antall eller type antiretrovirale legemidler i regimet).

Pasienter med en tidligere eller løst HBV/HCV-infeksjon er kvalifisert hvis:

(a) Negativ for HBsAg og positiv for anti-HBc eller (b) Er HBsAg + med kronisk HBV-infeksjon (som varer i 6 måneder eller lenger) og oppfyller betingelsene i-iii nedenfor: (i) HBV DNA-virusbelastning <100 IE/mL . (ii) Har normale transaminaseverdier, eller, hvis levermetastaser er tilstede, unormale transaminaser, med et resultat av ASAT/ALT <3 × ULN, som ikke kan tilskrives HBV-infeksjon.

(iii) Start eller opprettholde antiviral behandling hvis det er klinisk indisert i henhold til etterforskeren eller i henhold til lokale retningslinjer.

Merknad for Japan: Japanske pasienter med positive anti-HBs/anti-HBc og negativ HBsAg vil bli vurdert etter lokale retningslinjer.

(c) Deltakere som tester positivt for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis resultatet av polymerasekjedereaksjonstesten er negativt for HCV-RNA.

• Pasienten har ILD/pneumonitt eller har en historie med (ikke-infeksiøs) ILD/pneumonitt som krevde orale eller IV steroider eller ekstra oksygen, eller der mistanke om ILD/pneumonitt ikke kan utelukkes ved bildediagnostikk ved screening.

  • Pasienter med en historie med strålingspneumonitt som er klinisk og radiologisk forsvunnet og som ikke trenger behandling med steroider, kan være kvalifisert.

• Historie om en annen primær malignitet bortsett fra:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom i minst 2 år før screening av studieintervensjon og med lav potensiell risiko for tilbakefall.
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom.
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom.
  • Lokalisert ikke-invasiv primærsykdom under overvåking.

• Pasienter med noen av følgende hjertekriterier:

  • Arytmi i anamnese (som multifokale premature ventrikulære sammentrekninger, bigeminy, trigeminy og ventrikulær takykardi), som er symptomatisk eller krever behandling (NCI CTCAE v5.0 grad 3); symptomatisk eller ukontrollert atrieflimmer til tross for behandling, eller asymptomatisk vedvarende ventrikkeltakykardi.

    • MERK: signifikante abnormiteter i serumelektrolytter som kan øke risikoen for arytmiske hendelser (dvs. natrium, kalium, kalsium og magnesium) bør korrigeres før du starter studieintervensjonen.
  • Ukontrollert hypertensjon.
  • Akutt koronarsyndrom/akutt hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, koronar intervensjonsprosedyre med perkutan koronar intervensjon eller koronar bypass-transplantasjon innen 6 måneder etter screening.
  • Anamnese med hjerneperfusjonsproblemer (f.eks. carotisstenose) eller hjerneslag, eller forbigående iskemisk angrep de siste 6 månedene før screening.
  • Symptomatisk hjertesvikt (som definert av New York Heart Association klasse ≥ 2).
  • Tidligere eller nåværende kardiomyopati.
  • Alvorlig hjerteklaffsykdom.
  • Gjennomsnittlig hvile-QTcF > 470 msek oppnådd fra tredobbelte EKG-er og gjennomsnittlig registrert innen 5 minutter.
  • Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år.
  • Samtidig medisinering som er kjent for å forlenge QTc bør brukes med forsiktighet og kan ikke brukes fra den første dosen av studieintervensjon og gjennom DLT-gjennomgangsperioden eller under de planlagte EKG-vurderingene.
  • Samtidig bruk av medisiner eller urtetilskudd kjent for å være sterke eller moderate hemmere av cytokrom P450 (CYP3A4).
• Ukontrollert interkurrent sykdom innen 12 måneder før screening, inkludert men ikke begrenset til alvorlige kroniske GI-tilstander assosiert med diaré, eller psykiatriske sykdommer/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekravet, øke risikoen for å pådra seg AE eller kompromittere deltakerens evner. å gi skriftlig informert samtykke.
• Rusmisbruk eller andre medisinske tilstander som vil øke sikkerhetsrisikoen for deltakeren eller forstyrre deltakerens deltakelse eller evaluering av den kliniske studien etter etterforskerens mening.
• Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studieintervensjon. Merk: Deltakere, hvis de er påmeldt, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar studieintervensjon og opptil 30 dager etter siste dose av studieintervensjon. Deltakere kan motta Coronavirus (COVID)-19-vaksiner, etter etterforskerens skjønn, etter en nytte/risiko-evaluering for den enkelte deltaker og i samsvar med lokale regler og forskrifter og vaksinasjonsretningslinjer. Merk: Hvis en covid-19-vaksine gis, bør dette gjøres > 72 timer før studieintervensjonsstart eller etter fullføring av DLT-perioden.
• Kun for kvinner - for øyeblikket gravide (bekreftet med positiv graviditetstest), som ammer, ammer eller har tenkt å bli gravid i løpet av studieperioden.
• Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller i oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie.
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor studieintervensjon eller noen av hjelpestoffene i produktet.
• Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte og/eller ansatte ved studiestedet).
• Vurdering fra etterforskeren om at pasienten ikke skal delta i studien dersom det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.
• Tidligere påmelding i denne studien. **Andre modulspesifikke kriterier kan gjelde