Fase I/IIa undersøgelse for AZD5335 som monoterapi og i kombination med anti-cancer midler hos deltagere med solide tumorer (FONTANA)

Grundlæggende inklusionskriterier:

• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, hvilket omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke og i denne protokol.
• Levering af underskrevet og dateret skriftlig valgfri genetisk forskningsinformation informeret samtykke forud for indsamling af prøver til valgfri genetisk forskning, der understøtter Genomic Initiative. Deltagere, der ikke giver informeret samtykke til valgfri genetisk forskning, kan stadig være tilmeldt undersøgelsen.
• Samtykke til at give tilstrækkelig baseline tumorprøve, alt efter modulspecifikke kriterier.
• Deltageren skal være ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Villig til at levere arkiv- eller baseline tumorprøve.
• For deltagere, der tidligere har modtaget målrettede behandlinger såsom ADC'er, vil en frisk baseline biopsi være påkrævet.
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status på 0 eller 1.
• Deltagere med fremskredne solide tumorer skal have modtaget forudgående tilstrækkelig behandling i overensstemmelse med lokal praksis for deres tumortype og sygdomsstadium, eller efter investigatorens opfattelse er et klinisk forsøg den bedste mulighed for den næste behandling baseret på respons og/ eller tolerabilitet over for tidligere behandling. Deltagere med kontraindikationer eller som afviser behandling i henhold til lokal praksis kan også komme i betragtning, forudsat at det er dokumenteret, at han/hun er informeret om alle behandlingsmuligheder.

• Deltagerne skal have målbar sygdom pr. RECIST v1.1,

  1. En tidligere bestrålet læsion kan betragtes som en mållæsion, hvis læsionen er fremadskridende og veldefineret.
  2. For deltagere, der gennemgår biopsier ved screening og/eller under behandling, foretrækkes det, men ikke påkrævet, at den biopsierede læsion adskiller sig fra enhver mållæsion, der anvendes i RECIST v1.1-evalueringen.
• Forventet levetid ≥ 12 uger.
• Tilstrækkelig organ- og marvfunktion.

• Præventionsbrug af mænd eller kvinder bør være i overensstemmelse med lokale regler vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser.

  (a) Mandlige deltagere: (i) Ikke-steriliserede mandlige deltagere, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge et mandligt kondom (plus spermicid, hvis tilgængeligt) efter screening gennem 5 halveringstider (45 dage) plus 6 måneder (ca. 7,5 måneder) efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention. Det anbefales kraftigt, at den kvindelige partner til en mandlig deltager også anvender en yderst effektiv præventionsmetode i hele denne periode. Derudover skal mandlige deltagere afstå fra sæddonation under undersøgelsen og i 5 halveringstider (45 dage) plus 6 måneder (~7,5 måneder) efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.

  (b) Kvindelige deltagere: (i) Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesintervention og en negativ urin- eller serumgraviditetstest, før de starter deres næste behandlingscyklus . Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal acceptere at bruge én yderst effektiv præventionsmetode (defineret som en, der kan opnå en fejlrate på mindre end 1 % om året, når den bruges konsekvent og korrekt) , fra tilmelding gennem hele undersøgelsen og i 5 halveringstider (45 dage) plus 6 måneder (i alt 7,5 måneder) efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention. Det anbefales kraftigt for den mandlige partner til en kvindelig deltager også at bruge mandligt kondom (plus spermicid, hvis tilgængeligt) i hele denne periode. Ophør med prævention efter dette punkt bør drøftes med en ansvarlig læge. Derudover skal kvindelige deltagere afstå fra ægdonation under undersøgelsen og i 5 halveringstider (45 dage) plus 6 måneder (~7,5 måneder) efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.

Kerneudelukkelseskriterier:

• Patienter med rygmarvskompression eller en historie med leptomeningeal carcinomatose.
• Patienter med hjernemetastaser, medmindre de er asymptomatiske, stabile og ikke kræver kontinuerlige kortikosteroider i en dosis på > 10 mg prednison/dag eller tilsvarende i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesintervention.
• Behandling med et af følgende, uden tilstrækkelige udvaskningsperioder eller tid før den første dosis af undersøgelsesintervention.
• Uafklarede toksiciteter af grad ≥ 2 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0) fra tidligere behandling (eksklusive vitiligo, alopeci og endokrine lidelser, der kontrolleres med substitutionshormonbehandling). Deltagere med stabil ≤ grad 2 neuropati er kvalificerede.
• Aktiv infektion, herunder tuberkulose og infektioner med hepatitis B-virus (HBV; verificeret ved kendt positivt hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg]-resultat), hepatitis C-virus (HCV) eller kendt HIV-infektion, der ikke er godt kontrolleret. Alle følgende kriterier er nødvendige for at definere en HIV-infektion, der er velkontrolleret: upåviselig viral RNA, CD4+-tal ≥ 350/mm3, ingen historie med erhvervet immundefektsyndrom-definerende opportunistisk infektion inden for de seneste 12 måneder og stabil i mindst 4 uger på den samme anti-HIV-medicin (hvilket betyder, at der ikke forventes yderligere ændringer i det tidsrum af antallet eller typen af ​​antiretrovirale lægemidler i kuren).

Patienter med en tidligere eller løst HBV/HCV-infektion er kvalificerede, hvis:

(a) Negativ for HBsAg og positiv for anti-HBc eller (b) Er HBsAg+ med kronisk HBV-infektion (der varer 6 måneder eller længere) og opfylder betingelserne i-iii nedenfor: (i) HBV DNA-virusbelastning <100 IE/mL . (ii) Har normale transaminaseværdier eller, hvis levermetastaser er til stede, unormale transaminaser, med et resultat af ASAT/ALT <3 × ULN, som ikke kan tilskrives HBV-infektion.

(iii) Start eller opretholde antiviral behandling, hvis det er klinisk indiceret i henhold til investigator eller i henhold til lokale retningslinjer.

Bemærkning til Japan: Japanske patienter med positive anti-HBs/anti-HBc og negative HBsAg vil blive vurderet efter lokale retningslinjer.

(c) Deltagere, der tester positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionstestresultatet er negativt for HCV-RNA.

• Patienten har ILD/pneumonitis eller har en historie med (ikke-infektiøs) ILD/pneumonitis, der krævede orale eller IV steroider eller supplerende ilt, eller hvor mistanke om ILD/pneumonitis ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening.

  • Patienter med en anamnese med strålingspneumonitis, som klinisk og radiologisk er løst og ikke kræver behandling med steroider, kan være berettigede.

• Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom i mindst 2 år forud for screening af undersøgelsesintervention og med lav potentiel risiko for tilbagefald.
  • Tilstrækkeligt behandlet non-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom.
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom.
  • Lokaliseret ikke-invasiv primær sygdom under overvågning.

• Patienter med et af følgende hjertekriterier:

  • Arytmi i anamnese (såsom multifokale præmature ventrikulære kontraktioner, bigeminy, trigeminy og ventrikulær takykardi), som er symptomatisk eller kræver behandling (NCI CTCAE v5.0 Grade 3); symptomatisk eller ukontrolleret atrieflimren trods behandling eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær takykardi.

    • BEMÆRK: signifikante abnormiteter i serumelektrolytter, der kan øge risikoen for arytmiske hændelser (dvs. natrium, kalium, calcium og magnesium), bør korrigeres, før undersøgelsesinterventionen påbegyndes.
  • Ukontrolleret hypertension.
  • Akut koronarsyndrom/akut myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, koronar interventionsprocedure med perkutan koronar intervention eller koronar bypasstransplantation inden for 6 måneder efter screening.
  • Anamnese med hjerneperfusionsproblemer (f.eks. carotisstenose) eller slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for de sidste 6 måneder før screening.
  • Symptomatisk hjertesvigt (som defineret af New York Heart Association klasse ≥ 2).
  • Tidligere eller nuværende kardiomyopati.
  • Alvorlig hjerteklapsygdom.
  • Gennemsnitlig hvile-QTcF > 470 msek. opnået fra tredobbelte EKG'er og gennemsnittet, optaget inden for 5 minutter.
  • Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser, såsom hjertesvigt, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år.
  • Samtidig medicin, der vides at forlænge QTc, bør anvendes med forsigtighed og kan ikke anvendes fra den første dosis af undersøgelsesintervention og gennem DLT-gennemgangsperioden eller under de planlagte EKG-vurderinger.
  • Samtidig brug af medicin eller naturlægemidler, der vides at være stærke eller moderate hæmmere af cytokrom P450 (CYP3A4).
• Ukontrolleret interkurrent sygdom inden for 12 måneder før screening, inklusive, men ikke begrænset til, alvorlige kroniske GI-tilstande forbundet med diarré eller psykiatriske sygdomme/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskravet, væsentligt øge risikoen for at pådrage sig AE'er eller kompromittere deltagerens evner at give skriftligt informeret samtykke.
• Stofmisbrug eller andre medicinske tilstande, der ville øge sikkerhedsrisikoen for deltageren eller forstyrre deltagerens deltagelse eller evalueringen af ​​den kliniske undersøgelse efter investigatorens mening.
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention. Bemærk: Deltagere, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager undersøgelsesintervention og op til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention. Deltagere kan modtage Coronavirus (COVID)-19-vacciner efter investigators skøn efter en fordel/risiko-evaluering for den enkelte deltager og i overensstemmelse med lokale regler og forskrifter og vaccinationsretningslinjer. Bemærk: Hvis en COVID-19-vaccine indgives, skal det gøres > 72 timer før påbegyndelse af undersøgelsesintervention eller efter afslutning af DLT-perioden.
• Kun for kvinder - i øjeblikket gravide (bekræftet med positiv graviditetstest), ammende, ammende eller har til hensigt at blive gravid i løbet af undersøgelsesperioden.
• Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
• Patienter med kendt overfølsomhed over for undersøgelsesintervention eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet.
• Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet).
• Efterforskerens vurdering om, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
• Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse. **Andre modulspecifikke kriterier kan være gældende