Étude de phase I/IIa pour AZD5335 en monothérapie et en association avec des agents anticancéreux chez des participants atteints de tumeurs solides (FONTANA)

Critères d'inclusion de base :

• Capable de donner un consentement éclairé signé, qui comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé et dans ce protocole.
• Fourniture d'un consentement éclairé écrit signé et daté concernant les informations facultatives sur la recherche génétique avant le prélèvement d'échantillons pour la recherche génétique facultative qui soutient l'Initiative génomique. Les participants qui ne donnent pas leur consentement éclairé pour la recherche génétique facultative peuvent toujours être inscrits à l'étude.
• Consentement à fournir un échantillon de tumeur de base adéquat, selon les critères spécifiques au module.
• Le participant doit avoir ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
• Disposé à fournir un échantillon de tumeur d'archive ou de référence.
• Pour les participants qui ont déjà reçu des thérapies ciblées telles que les ADC, une nouvelle biopsie de référence sera nécessaire.
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1.
• Les participants atteints de tumeurs solides avancées doivent avoir reçu au préalable un traitement adéquat conformément à la pratique locale pour leur type de tumeur et le stade de la maladie, ou, de l'avis de l'investigateur, un essai clinique est la meilleure option pour le prochain traitement en fonction de la réponse et / ou la tolérance à un traitement antérieur. Les participants présentant des contre-indications ou qui refusent le traitement conformément à la pratique locale peuvent également être pris en compte à condition qu'il soit documenté qu'il a été informé de toutes les options thérapeutiques.

• Les participants doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST v1.1,

  1. Une lésion préalablement irradiée peut être considérée comme une lésion cible si la lésion progresse et est bien définie.
  2. Pour les participants qui subissent des biopsies lors du dépistage et/ou du traitement, il est préférable, mais non obligatoire, que la lésion biopsiée soit distincte de toute lésion cible utilisée dans l'évaluation RECIST v1.1.
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Fonction adéquate des organes et de la moelle.

• L'utilisation de contraceptifs par les hommes ou les femmes doit être conforme aux réglementations locales concernant les méthodes de contraception pour les personnes participant aux études cliniques.

  (a) Participants masculins : (i) Les participants masculins non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser un préservatif masculin (plus un spermicide, si disponible) après le dépistage pendant 5 demi-vies (45 jours) plus 6 mois (environ 7,5 mois) après la dernière dose de l'intervention à l'étude. Il est fortement recommandé à la partenaire féminine d'un participant masculin d'utiliser également une méthode de contraception très efficace tout au long de cette période. De plus, les participants masculins doivent s'abstenir de donner du sperme pendant l'étude et pendant 5 demi-vies (45 jours) plus 6 mois (~ 7,5 mois) après la dernière dose d'intervention de l'étude.

  (b) Participantes : (i) Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant la réception de la première dose de l'intervention de l'étude et un test de grossesse urinaire ou sérique négatif avant de commencer leur prochain cycle de traitement . Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

Les participantes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace (définie comme une méthode qui peut atteindre un taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correcte) , à partir de l'inscription tout au long de l'étude et pendant 5 demi-vies (45 jours) plus 6 mois (au total, 7,5 mois) après la dernière dose d'intervention de l'étude. Il est fortement recommandé au partenaire masculin d'une participante d'utiliser également un préservatif masculin (plus un spermicide, si disponible) tout au long de cette période. L'arrêt de la contraception après ce point doit être discuté avec un médecin responsable. De plus, les participantes doivent s'abstenir de donner des ovules pendant l'étude et pendant 5 demi-vies (45 jours) plus 6 mois (~ 7,5 mois) après la dernière dose d'intervention de l'étude.

Critères d'exclusion de base :

• Patients présentant une compression de la moelle épinière ou ayant des antécédents de carcinomatose leptoméningée.
• Patients présentant des métastases cérébrales à moins qu'ils ne soient asymptomatiques, stables et ne nécessitant pas de corticostéroïdes continus à une dose > 10 mg de prednisone/jour ou équivalent pendant au moins 4 semaines avant la première dose de l'intervention à l'étude.
• Traitement avec l'un des éléments suivants, sans périodes ou temps de sevrage adéquats avant la première dose de l'intervention à l'étude.
• Toxicités non résolues de grade ≥ 2 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0) d'un traitement antérieur (à l'exclusion du vitiligo, de l'alopécie et des troubles endocriniens contrôlés par une hormonothérapie substitutive). Les participants atteints de neuropathie stable ≤ Grade 2 sont éligibles.
• Infection active, y compris la tuberculose et les infections par le virus de l'hépatite B (VHB ; vérifiée par un résultat positif connu de l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg]), le virus de l'hépatite C (VHC) ou une infection connue par le VIH qui n'est pas bien contrôlée. Tous les critères suivants sont nécessaires pour définir une infection à VIH bien contrôlée : ARN viral indétectable, numération des CD4+ ≥ 350/mm3, aucun antécédent d'infection opportuniste définissant le syndrome d'immunodéficience acquise au cours des 12 derniers mois et stable depuis au moins 4 semaines sur les mêmes médicaments anti-VIH (ce qui signifie qu'il n'y a pas d'autres changements attendus pendant cette période dans le nombre ou le type de médicaments antirétroviraux dans le régime).

Les patients ayant une infection passée ou résolue par le VHB/VHC sont éligibles si :

(a) AgHBs négatif et anti-HBc positif ou (b) AgHBs+ avec infection chronique par le VHB (durée de 6 mois ou plus) et remplissant les conditions i-iii ci-dessous : (i) charge virale de l'ADN du VHB < 100 UI/mL . (ii) Avoir des valeurs de transaminases normales ou, si des métastases hépatiques sont présentes, des transaminases anormales, avec un résultat d'AST/ALT <3 × LSN, qui ne sont pas attribuables à l'infection par le VHB.

(iii) Commencer ou maintenir un traitement antiviral si cela est cliniquement indiqué selon l'investigateur ou selon les directives locales.

Remarque pour le Japon : les patients japonais avec des anticorps anti-HBs/anti-HBc positifs et des antigènes HBsAg négatifs seront évalués conformément aux directives locales.

(c) Les participants testés positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si le résultat du test de réaction en chaîne par polymérase est négatif pour l'ARN du VHC.

• Le patient a une PID/pneumonie ou a des antécédents de PID/pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes oraux ou IV ou de l'oxygène supplémentaire, ou lorsque la suspicion de PID/pneumonie ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage.

  • Les patients ayant des antécédents de pneumopathie radique résolue cliniquement et radiologiquement et ne nécessitant pas de traitement aux stéroïdes peuvent être éligibles.

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

  • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue pendant au moins 2 ans avant le dépistage de l'intervention de l'étude et avec un faible risque potentiel de récidive.
  • Cancer de la peau non mélanique ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie.
  • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie.
  • Maladie primaire non invasive localisée sous surveillance.

• Patients présentant l'un des critères cardiaques suivants :

  • Antécédents d'arythmie (telle que contractions ventriculaires prématurées multifocales, bigéminisme, trigéminisme et tachycardie ventriculaire), qui est symptomatique ou nécessite un traitement (NCI CTCAE v5.0 Grade 3) ; fibrillation auriculaire symptomatique ou non contrôlée malgré le traitement, ou tachycardie ventriculaire soutenue asymptomatique.

    • REMARQUE : les anomalies importantes des électrolytes sériques qui peuvent augmenter le risque d'événements arythmiques (c'est-à-dire le sodium, le potassium, le calcium et le magnésium) doivent être corrigées avant de commencer l'intervention de l'étude.
  • Hypertension non contrôlée.
  • Syndrome coronarien aigu/infarctus aigu du myocarde, angine de poitrine instable, procédure d'intervention coronarienne avec intervention coronarienne percutanée ou pontage aortocoronarien dans les 6 mois suivant le dépistage.
  • Antécédents de problèmes de perfusion cérébrale (par exemple, sténose carotidienne) ou d'accident vasculaire cérébral, ou d'accident ischémique transitoire au cours des 6 derniers mois précédant le dépistage.
  • Insuffisance cardiaque symptomatique (telle que définie par la classe ≥ 2 de la New York Heart Association).
  • Cardiomyopathie antérieure ou actuelle.
  • Cardiopathie valvulaire sévère.
  • QTcF moyen au repos > 470 msec obtenu à partir d'ECG en triple et moyenné, enregistré dans les 5 minutes.
  • Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans.
  • Les médicaments concomitants connus pour prolonger l'intervalle QTc doivent être utilisés avec prudence et ne peuvent pas être utilisés à partir de la première dose de l'intervention de l'étude et pendant la période d'examen DLT ou pendant les évaluations ECG prévues.
  • Utilisation concomitante de médicaments ou de suppléments à base de plantes connus pour être des inhibiteurs puissants ou modérés du cytochrome P450 (CYP3A4).
• Maladie intercurrente non contrôlée dans les 12 mois précédant le dépistage, y compris, mais sans s'y limiter, les affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée, ou les maladies psychiatriques/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque de subir des EI ou compromettraient la capacité du participant donner son consentement éclairé par écrit.
• Toxicomanie ou toute autre condition médicale qui augmenterait le risque pour la sécurité du participant ou interférerait avec la participation du participant ou l'évaluation de l'étude clinique de l'avis de l'investigateur.
• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude. Remarque : Les participants, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent l'intervention de l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose de l'intervention de l'étude. Les participants peuvent recevoir des vaccins contre le coronavirus (COVID)-19, à la discrétion de l'investigateur, après une évaluation des avantages/risques pour le participant individuel et conformément aux règles et réglementations locales et aux directives de vaccination. Remarque : Si un vaccin COVID-19 est administré, il doit être fait > 72 heures avant le début de l'intervention de l'étude ou après la fin de la période DLT.
• Pour les femmes uniquement - actuellement enceintes (confirmées par un test de grossesse positif), allaitantes, allaitantes ou ayant l'intention de devenir enceintes pendant la période d'étude.
• Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
• Patients présentant une hypersensibilité connue à l'intervention de l'étude ou à l'un des excipients du produit.
• Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude).
• Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
• Inscription antérieure dans la présente étude. ** D'autres critères spécifiques au module peuvent s'appliquer