Crioneurólise Antes da Artroplastia Total do Joelho

INTRODUÇÃO Na Dinamarca e no resto da Europa, 20% de todas as condições de dor crônica estão relacionadas à osteoartrite (OA) e é provável que a incidência dessa patologia aumente significativamente. O tratamento da OA de joelho geralmente se concentra no alívio da dor, no entanto, os efeitos das opções de tratamento conservadores atuais permanecem pequenos a moderados e a maioria está associada a efeitos colaterais. Em muitos casos, os pacientes podem, alternativamente, ser submetidos a artroplastia parcial/total do joelho (ATJ). O número de procedimentos ATJ, nos EUA, está projetado para crescer 85% (1,26 milhão de procedimentos) até 2030. A ATJ é considerada um tratamento eficaz para osteoartrite de joelho em estágio terminal, porém o período pós-operatório é caracterizado por dor moderada a intensa. A dor pós-operatória inibe a deambulação precoce, a motivação e a amplitude de movimento, comprometendo a reabilitação, a satisfação do paciente e os resultados gerais. A esse respeito, mais de 20% dos pacientes demonstraram sentir dor persistente e inalterada após a cirurgia. Na tentativa de atenuar a dor pós-operatória, muitas abordagens multimodais foram propostas e implementadas, com resultados mistos, no entanto, uma estratégia ideal de tratamento da dor pós-operatória após ATJ ainda não foi estabelecida.

Analisando esses resultados, o foco deve estar no manejo da dor minimamente invasivo e de baixo risco. Novos avanços na capacidade de direcionar os nervos geniculares são promissores a esse respeito. A crioneurólise possibilitou a aplicação de baixas temperaturas [-20°C ; -100°C] para um nervo periférico percutâneo alvo, causando degeneração walleriana. Isso interrompe a função nervosa, enquanto os elementos estruturais do feixe nervoso permanecem intactos, permitindo a regeneração completa e a recuperação funcional do nervo ao longo do tempo. Demonstrou-se que a crioneurólise em nervos periféricos proporciona alívio da dor em uma variedade de condições de dor crônica, como dor nas articulações facetárias lombares, fascite plantar, neuralgia occipital, síndrome de dor pós-toracotomia e neuroma de Morton.

Recentemente, nosso centro de pesquisa e outros mostraram que é possível atingir os nervos geniculares superficiais com crioneurólise e estudos observaram uma redução estatisticamente significativa no tempo de internação, uma diminuição nos opioides prescritos e menos sintomas no joelho após ATJ quando a crioneurólise foi fornecida antes da Operação. Esses resultados sugerem um potencial para a crioneurólise melhorar significativamente a reabilitação e os resultados gerais. No entanto, esses estudos carecem de poder adequado e um grupo controle para confirmar sua eficácia e segurança. Além disso, o protocolo de congelamento ideal para crioneurólise ainda precisa ser delineado. Isso envolve número de ciclos, duração, intensidade e tempo de descongelamento, que também depende de fatores cruciais, como identificação do nervo alvo, posicionamento da sonda e localização anatômica do tecido alvo.

O presente estudo é o primeiro a utilizar metodologia que permite o controle preciso da zona de ablação em relação aos nervos geniculares alvo. Os nervos são identificados por estimulação elétrica nervosa e ultra-som, o que permite a identificação de estruturas nervosas específicas para cada paciente, independente da variação inerente de estruturas neurais, e também, do ponto de vista da segurança do paciente, considera estruturas neurovasculares adjacentes e variações nas estruturas anatômicas. Em nosso centro realizamos mais de 500 ablações, usando a estrutura, sem nenhum evento adverso grave.

Se a crioneurólise atenuar com sucesso a dor pós-operatória e, como resultado, o uso de opioides, a deambulação precoce, a reabilitação melhorada e os resultados gerais, isso teria enormes implicações socioeconômicas. Finalmente, desenvolver e estabelecer um protocolo eficaz e seguro para o tratamento da dor com crioneurólise é um passo inicial para sua implementação em um contexto muito mais amplo no campo da medicina da dor e da crioanalgesia.

OBJETIVOS O objetivo principal do projeto atual é determinar a eficácia da crioneurólise em sua capacidade proposta de reduzir a ingestão de opioides e a dor pós-operatória após ATJ.

O objetivo secundário é avaliar se tal tratamento afeta o desempenho funcional, a qualidade de vida e a satisfação do paciente.

Finalmente, desenvolvimento de protocolos de congelamento seguros e eficazes para estudos futuros e pesquisas futuras

DESENHO DO ENSAIO Este estudo é um estudo controlado, randomizado, de centro único, desenhado para testar a eficácia do tratamento com crioneurólise em pacientes submetidos a ATJ. Os pacientes serão alocados aleatoriamente em um grupo de intervenção com crioneurólise (CRYO) ou um grupo simulado (SHAM) e serão avaliados no início e após 14 dias, 90 dias e 180 dias após a ATJ. Os testes incluirão resultados relatados pelo paciente (PRO) e medições funcionais objetivas.

A randomização será realizada como randomização de blocos gerada por computador com uma taxa de alocação de 1:1 usando tamanhos de blocos aleatórios de 2, 4 e 6 no grupo CRYO ou no grupo SHAM. As restrições de randomização não serão divulgadas para garantir o sigilo da alocação e a sequência será realizada por um coinvestigador externo.

Para contabilizar o efeito placebo e reduzir o risco de viés, os pacientes, terapeutas e gerente de dados serão cegos para a alocação. O código de alocação ficará oculto em um envelope lacrado, que estará disponível apenas para o cirurgião que realizar o procedimento de crioneurólise. O cegamento será assegurado usando um teste simulado que inclui os mesmos procedimentos do tratamento com crioneurólise, mas sem temperaturas de congelamento. Assim, as marcas visíveis resultantes dos procedimentos em ambos os grupos serão semelhantes.

Em caso de problemas inesperados e se for considerado absolutamente necessário pelos investigadores e pelo médico, a revelação ocorrerá de acordo com os procedimentos de revelação de emergência que manterão a integridade e a confidencialidade do estudo.

INTERVENÇÕES Os grupos serão alocados para receber tratamento simulado ou crioneurólise. Após intervenção e ATJ, tanto o grupo SHAM quanto o grupo CRYO receberão programas de reabilitação padrão, analgésicos padrão e opioides.

Crioneurólise A crioneurólise é um procedimento minimamente invasivo e está em uso desde a década de 1960. A metodologia se desenvolveu ao longo do tempo e, juntamente com o advento da inserção de sonda guiada por ultrassom, tornou-se possível tratar várias condições de dor crônica. O projeto atual envolve a nova aplicação e teste da crioneurólise, no tratamento da dor relacionada à OA. O aparelho utilizado para realizar o tratamento com crioneurólise é o VISUAL-ICE (Galil Medical, Arden Hills, MN). A lógica por trás deste dispositivo é baseada em relatórios anteriores que mostram que as condições de baixa temperatura podem alterar a função do nervo. Essa tecnologia permite a destruição reversível dos nervos, também conhecida como degeneração walleriana, que impede a sinalização nervosa e potencialmente alivia a dor e a disfunção motora em várias condições médicas. A gravidade dos danos nos nervos depende das temperaturas usadas para realizar a crioneurólise. O objetivo do estudo atual é a aplicação de temperaturas entre -20°C a -100°C nas quais o andaime estrutural original do nervo é preservado, permitindo o crescimento previsível do axônio ao longo do epineuro e endoneuro, permitindo a reinervação de os receptores sensoriais ao longo do tempo. Essa regeneração do nervo é um princípio bem estabelecido e significa que as capacidades sensoriais dos nervos retornam.

O VISUAL-ICE usa uma combinação de argônio e hélio, para criar uma zona fria altamente localizada com temperaturas entre -20 e -100°C. Uma sonda será inserida por via percutânea no alvo AFCN e IBSN guiada por visualização de ultrassom para determinar com precisão a localização do nervo e levar em consideração estruturas neurovasculares adjacentes e variações em estruturas anatômicas. Os locais-alvo são desenhados diretamente na pele dos pacientes antes do tratamento, ao longo dos quais uma dose de anestésico local será injetada por via subcutânea antes do tratamento. A crioneurólise em cada local alvo requer 2 ciclos de congelamento com duração de 3 minutos e com ciclos de descongelamento entre 20-40 segundos. Uma sonda de temperatura será inserida adjacente ao nervo alvo e à sonda de crioneurólise para garantir um efeito de resfriamento controlado e para controlar os danos nos nervos.

A intervenção simulada inclui os mesmos procedimentos descritos acima, mas usando uma sonda simulada que não permite temperaturas de congelamento.

Artroplastia total do joelho ATJ primária é realizada por cirurgiões ortopédicos treinados, usando uma incisão na linha média anterior e artrotomia parapatelar medial. Com exceção da crioneurólise para o grupo CRYO, todos os pacientes receberam controle semelhante da dor perioperatória.

Reabilitação Todos os pacientes serão submetidos a um protocolo padrão de reabilitação. No dia da operação os pacientes começam a ser mobilizados com a ajuda dos fisioterapeutas e da equipe de enfermagem e são instruídos em exercícios padronizados. Todos os pacientes recebem o plano de exercícios por escrito. Se necessário, os pacientes recebem uma reabilitação mais intensiva durante a internação e/ou uma internação mais longa. Após a alta hospitalar, todos os pacientes são convidados para um controle de duas semanas e três meses com um fisioterapeuta.

Analgésicos e opioides Durante a ATJ todos os pacientes recebem um protocolo padrão de anestesia local infiltrativa (LIA) com 150ml 2mg/ml Ropivacaína com adrenalina: 50 ml na cápsula posterior antes da cimentação, 25 ml nos ligamentos mediais, 25 ml nos ligamentos laterais e 50 ml no subcutâneo durante o fechamento da pele.

Após a operação, todos os pacientes elegíveis recebem medicação para dor de protocolo padrão: Paracetamol 1000 mg x 4, Ibuprofeno 400 mg x 4, Morfina 10 mg se necessário, máx. 80 mg por dia. Os pacientes que atingem a dose máxima de comprimidos de morfina começam a receber depot a partir do dia seguinte.

MÉTODOS DE COLETA DE DADOS Ingestão de medicamento analgésico A ingestão de opioides será avaliada durante os primeiros 14 dias após a artroplastia do joelho e será avaliada por meio de um questionário de ingestão de medicamentos do paciente. O uso e as prescrições posteriores serão controlados por meio de registros médicos registrados nacionais (Fælles Medicin Kort) de medicamentos prescritos durante o período do projeto. Os pacientes recebem uma prescrição analgésica padrão após ATJ que inclui ibuprofeno, paracetamol, morfina e, se necessário, morfina de depósito.

Dor A intensidade da dor será avaliada usando o escore de intensidade da dor VAS. A VAS é uma ferramenta de pesquisa e clínica amplamente utilizada em diversas populações33. A VAS consiste em uma escala contínua, tipicamente de 100 mm de comprimento, ancorada por dois descritores verbais, "sem dor" para o escore zero e "pior dor imaginável" para o escore 100. A VAS é uma ferramenta autorreferida em que o respondente é solicitado a marcar o ponto que representa a intensidade atual de sua dor. Isso fornece uma pontuação (a distância entre 0 e a marca do respondente) na faixa [0-100 mm], que leva <1 minuto para ser concluída, requer pouco treinamento para administrar e pontuar e foi relatada como confiável34. Além da intensidade, outras características da dor, como localização, duração e tipo, também serão registradas.

Desempenho funcional O desempenho funcional será avaliado pelo teste de levantar da cadeira em 30 segundos, teste de caminhada em ritmo acelerado de 40m, teste de subir escada em 9 degraus e força MVC. O teste de levantar da cadeira em 30 segundos consiste em movimentos repetidos de sentar e levantar por 30 segundos. A posição inicial é sentada, com os pés apoiados no chão, afastados na largura dos ombros e com os braços cruzados sobre o peito. A posição muda para em pé, com os quadris e joelhos totalmente estendidos, seguido de sentar-se novamente, com o bumbum tocando totalmente o assento. O teste é realizado com calçado habitual e a cadeira deve estar com as costas direitas, sem braços, altura do assento 43 cm, encostada a uma parede. Nos casos em que o movimento não pode ser executado nem uma vez, as mãos podem ser colocadas nas pernas ou um auxiliar de mobilidade regular pode ser usado - o resultado é então relatado como uma pontuação de teste adaptada. O resultado é o número total de movimentos completos de cadeira realizados durante a tarefa (um movimento de cadeira representa um movimento de levantar seguido de um movimento de sentar).

O teste de caminhada rápida de 40m consiste em caminhar o mais rápido possível, mas ainda com segurança, ao longo de uma passarela demarcada de 10m, depois virar em um cone/fita e retornar. Isso é então repetido por uma distância total de 40 m. O teste é realizado com calçado habitual e são permitidos e registados auxiliares de marcha regulares. O resultado é expresso como velocidade. ou seja, distância percorrida (40m) dividida pelo tempo para realizar a(s) tarefa(s). A cronometragem é pausada durante as curvas.

O teste de subida de escada em 9 passos consiste em subir e descer um lance de escadas o mais rápido possível, mas ainda com segurança. O lance de escada tem preferencialmente 9 degraus, altura do degrau aprox. 20 cm, com corrimãos. O teste é realizado com calçado habitual e são permitidos e registados auxiliares de marcha regulares. O resultado é o tempo total para realizar a(s) tarefa(s).

A força do quadríceps será avaliada medindo a força isométrica do MVC dos extensores do joelho. Os pacientes serão sentados em uma cadeira com o joelho e o quadril flexionados a 90° e com a pelve e o tórax presos por tiras. Uma corrente não extensível presa às costas da cadeira e conectada a um transdutor de força será colocada imediatamente proximal ao maléolo. O paciente será solicitado a realizar três extensões de joelho empurrando o mais forte possível contra a corrente, com 1 minuto de descanso entre elas. O valor de pico mais alto dos três MVCs será considerado como a força do MVC.

Dados PRO Os dados PRO serão registrados usando o Oxford Knee Score (OKS) desenvolvido e validado especificamente para avaliar a dor e a função após a artroplastia do joelho. O OKS consiste em 12 perguntas sobre o nível de função do paciente, atividades da vida diária e dor nas últimas quatro semanas.

A qualidade de vida relacionada à saúde será avaliada por meio do questionário SF-36. O SF-36 inclui oito dimensões; funcionamento físico, papel físico, dor corporal, saúde geral, vitalidade, funcionamento social, papel emocional e saúde mental. É um questionário validado e amplamente utilizado.

A catastrofização da dor será avaliada usando a escala de catastrofização da dor. As perguntas indicam pensamentos e sentimentos ao sentir dor e também incluem subescalas de ruminação, ampliação e desamparo.

Efeitos adversos Todos os efeitos adversos serão registrados usando inventários de sintomas pré-especificados e perguntas abertas sobre crioneurólise e ingestão de morfina.

MÉTODOS ESTATÍSTICOS Para avaliar as distribuições empíricas dos resultados contínuos, a inspeção visual dos resíduos estudantis será aplicada para avaliar se a suposição de normalidade é razoável.

Os grupos de tratamento serão examinados para comparabilidade com base em medidas demográficas e prognósticas basais. Uma análise de intenção de tratar (ITT) será usada para todos os pacientes alocados e um modelo de efeitos mistos será usado nas medidas de resultados contínuos para determinar os efeitos do tratamento de crioneurólise desde o início até o pós-tratamento e acompanhamentos [fator entre grupos : CRYO vs SHAM, fator dentro dos grupos: tempo]. O modelo usará métodos de estimativa robustos para contabilizar outliers. Todos os valores de P < 0,05 serão considerados estatisticamente significativos.

HARMS Quaisquer efeitos adversos serão registrados e relatados de acordo com as diretrizes do Comitê Regional de Ética em Pesquisa em Saúde do sul da Dinamarca no prazo de 7 dias. Uma vez por ano, o investigador relatará todos os efeitos adversos esperados e inesperados ocorridos durante esse período, com uma avaliação da segurança do paciente.

Crioneurólise A crioneurólise é um procedimento minimamente invasivo que causa degeneração walleriana, onde a estrutura nervosa e a condução são interrompidas enquanto os elementos estruturais do feixe nervoso permanecem intactos pela aplicação de temperaturas entre -20°C a -100°C. Essa faixa de temperatura resulta em destruição reversível dos nervos que permitem a regeneração completa e a recuperação funcional. Em um estudo pré-clínico, Hsu e Stevenson 39 examinaram histologicamente os nervos de ratos após tratamento com crioneurólise e observaram regeneração axonal significativa e remielinização após 8 semanas e regeneração axonal completa 16 semanas após crioneurólise em comparação com a linha de base. Assim, os nervos-alvo não sofrem danos permanentes em ratos. A regeneração dos nervos periféricos sensoriais após lesão é um princípio bem estabelecido, mas depende da natureza da lesão nervosa. A regeneração depende predominantemente da integridade das estruturas endoneural, perineural e epineural circundantes, que demonstraram não ser afetadas em modelos animais na faixa de temperatura de -20°C a -100°. Isso provavelmente é explicado por uma notável resiliência do colágeno e dos fibroblastos à hipotermia. Ao contrário de outras terapias, como a ablação com calor, a crioneurólise induz uma lesão leve. Nenhum estudo investigou os resultados histológicos da crioneurólise em humanos, no entanto, estudos que investigam resultados clínicos humanos concomitantemente com modelos animais sugerem que o efeito da crioneurólise é comparável. Isso também significa que a sensação de dor pode retornar com o tempo e os estudos mostram um aumento gradual nas capacidades sensoriais após o tratamento com crioneurólise. A crioneurólise não é um curativo para a dor crônica. O estudo atual inserirá uma sonda de temperatura, usando ultra-som, adjacente ao nervo alvo e sonda de crioneurólise para garantir um efeito de resfriamento controlado, nas temperaturas especificadas, para controlar os danos nos nervos e aumentar a segurança. Além disso, os nervos de interesse (IBSN, AFCN) estão localizados no lado oposto do joelho do que os nervos proprioceptivos ao redor do joelho. A propriocepção, portanto, não será afetada.

Os efeitos adversos associados ao tratamento com crioneurólise incluem queimaduras na pele, alopecia, despigmentação da pele e danos às estruturas circundantes. Esses efeitos geralmente são leves e podem ser evitados com técnica cuidadosa durante o procedimento, com opções de descongelamento mais profundas e precauções meticulosas com a pele. O procedimento no presente estudo será realizado por um cirurgião ortopédico treinado. Como a crioneurólise é um procedimento invasivo (embora mínimo), os efeitos adversos também incluem sangramento, hematomas, vermelhidão, infecção e desenvolvimento de uma área insensível no local do tratamento. Um estudo recente investigando crioneurólise em OA de joelho (n=180), observou efeitos colaterais como sensação alterada (20%), formação de crostas (5%), coceira (5%), dor local (21%), dormência (53%) , edema (36%), sensibilidade à palpação (17,8%) e formigamento (11%), além dos já citados. A maioria desses efeitos foi categorizada como de gravidade leve e foi resolvida em 30 dias. Outro estudo não relatou queixas de dormência persistente ou outro efeito neurológico nos três meses de acompanhamento.

O projeto atual usará a visualização por ultrassom para determinar com precisão a localização do nervo e explicar as estruturas neurovasculares adjacentes e as variações nas estruturas anatômicas.

Existe o risco de formação de neuroma ou neurite, porém estes são muito raros. Duas revisões diferentes afirmaram que não houve casos relatados de dano permanente do nervo como resultado da crioneurólise e até agora há apenas um caso relatado de neurite após o tratamento com crioneurólise47. Isso está de acordo com o que os autores do atual protocolo clínico observaram em suas buscas na literatura. Os investigadores do presente estudo têm vasta experiência no tratamento com crioneurólise, tendo realizado mais de 500 ablações, como parte de um protocolo semelhante e previamente aprovado (S-20180089) e não relataram nenhum evento adverso grave.

Analgésicos e opioides Os opioides são amplamente utilizados para atenuar dores moderadas e intensas. No entanto, estes têm limitações importantes que devem ser levadas em consideração. Os efeitos adversos relacionados aos opioides incluem, mas não estão limitados a, distúrbio do uso de opioides, náusea, constipação, boca seca, tontura, sonolência, quedas, falta de energia, infecção pós-operatória, endocrinopatia, função imunológica alterada, depressão respiratória, uso indevido, abuso.

ÉTICA DE PESQUISA O projeto será conduzido de acordo com a declaração de Helsinque. Além disso, o projeto será registrado em ClinicalTrials.gov.

Dado o desenho do estudo, critérios de elegibilidade e medidas de segurança, o projeto atual não inclui riscos especiais para os pacientes participantes. A maioria dos riscos não requer atenção médica e efeitos adversos graves como resultado de anestésicos locais e crioneurólise são muito raros. Um especialista clínico estará disponível para responder a quaisquer perguntas ou efeitos adversos. Se forem identificados efeitos adversos, os pacientes serão encaminhados ao departamento clínico relevante e os cuidados serão fornecidos conforme necessário como parte do sistema de segurança de saúde dinamarquês. O projeto é coberto de acordo com a Lei Dinamarquesa de Compensação de Pacientes. . Os investigadores revisarão os processos e dados do estudo continuamente.

Os benefícios potenciais do projeto atual incluem aumento da capacidade funcional e qualidade de vida como resultado do alívio significativo da dor, redução da ingestão de opioides e melhoria da reabilitação. Isso pode ter um impacto significativo na vida dos pacientes, bem como consequências socioeconômicas significativas.

A inclusão de um grupo simulado é necessária para testar a hipótese por causa dos grandes efeitos placebo relatados em estudos de OA51. Além disso, os riscos associados são mínimos e a natureza enganosa, no que diz respeito à administração do teste simulado, será adequadamente divulgada e aceita pelo paciente durante o processo de consentimento informado. O grupo sham é implementado de acordo com os padrões atuais

ALTERAÇÕES DO PROTOCOLO Para manter a integridade do estudo, alterações no protocolo que possam afetar a condução do estudo, incluindo alterações nos objetivos do estudo, desenho, população de pacientes, tamanho da amostra ou outros procedimentos relevantes, serão formalmente relatadas ao Comitê Regional de Ética em Pesquisa em Saúde para Sul da Dinamarca e registros de ensaios.

GERENCIAMENTO DE DADOS Todos os dados serão mantidos eletronicamente e arquivados de acordo com um código de participante. A entrada de dados sempre será realizada pelo mesmo investigador, que usará terminologia inequívoca e padrão com base em formulários de estudo predefinidos. O backup completo de todos os dados será realizado regularmente e armazenado em servidores seguros na região do sul da Dinamarca por meio de conexão criptografada e acesso restrito que atendem às demandas de segurança de dados. Os dados serão armazenados por um período de 10 anos.

CONFIDENCIALIDADE Todas as informações relacionadas ao estudo, incluindo informações do paciente, serão armazenadas de forma segura, com acesso restrito, no Hospital of South West Jutland, University hospital of Southern Denmark, Esbjerg, Dinamarca. Os dados serão identificados por um número de identidade codificado para manter a confidencialidade do participante e armazenados separadamente. Os investigadores estão sob dever de confidencialidade.

O projeto será reportado à Agência Dinamarquesa de Proteção de Dados e será tratado de acordo com o Regulamento Geral de Proteção de Dados (GDPR) e a Lei Dinamarquesa de Proteção de Dados.

ACESSO AOS DADOS O conjunto completo de dados estará disponível mediante solicitação aos investigadores principais. Todos os dados compartilhados serão totalmente anonimizados.

ECONOMIA O projeto atual foi iniciado por Carsten Kock-Jensen, MD, CRPS Center South, Hospital of South West Justland e é financiado pela Boston Scientific. Os fundos são pagos a uma conta de pesquisa específica administrada pelo Hospital of South West Jutland, University hospital of Southern Denmark, Esbjerg, Dinamarca, e está sujeita a auditoria pública sob Rigsrevisionen.

O projeto atual é independente das bolsas listadas e não há conflitos de interesses.