Крионевролизис перед тотальным эндопротезированием коленного сустава

ВВЕДЕНИЕ В Дании и других странах Европы 20% всех хронических болевых состояний связаны с остеоартритом (ОА), и частота этой патологии, вероятно, значительно возрастет. Лечение ОА коленного сустава обычно направлено на облегчение боли, однако эффекты современных консервативных методов лечения остаются небольшими или умеренными, и большинство из них связано с побочными эффектами. Во многих случаях пациенты альтернативно могут быть подвергнуты частичному/тотальному эндопротезированию коленного сустава (ТКА). Прогнозируется, что к 2030 году количество процедур TKA в США вырастет на 85% (1,26 миллиона процедур). TKA считается эффективным средством лечения остеоартрита коленного сустава в терминальной стадии, однако послеоперационный период характеризуется умеренной или сильной болью. Послеоперационная боль препятствует раннему передвижению, мотивации и диапазону движений, ставя под угрозу реабилитацию, удовлетворенность пациентов и общие результаты. В связи с этим было показано, что более 20% пациентов испытывают стойкие и неизмененные боли в послеоперационном периоде. В попытке ослабить послеоперационную боль было предложено и реализовано множество мультимодальных подходов со смешанными результатами, однако оптимальная стратегия лечения послеоперационной боли после ТКА еще не установлена.

Рассматривая эти результаты, основное внимание следует уделить малоинвазивному лечению боли с низким риском. В этом отношении многообещающими являются новые достижения в области нацеливания на коленные нервы. Крионевролиз позволил применять низкие температуры [-20°C; -100°C] к целевому чрескожному периферическому нерву, вызывая валлеровскую дегенерацию. Это нарушает функцию нерва, в то время как структурные элементы нервного пучка остаются неповрежденными, что обеспечивает полную регенерацию и функциональное восстановление нерва с течением времени. Было показано, что крионевролиз периферических нервов обеспечивает облегчение боли при различных хронических болевых состояниях, таких как боль в поясничных фасеточных суставах, подошвенный фасциит, затылочная невралгия, болевой синдром после торакотомии и неврома Мортона.

Недавно наш исследовательский центр и другие продемонстрировали, что крионевролизисом можно воздействовать на поверхностные коленчатые нервы, и в исследованиях наблюдалось статистически значимое сокращение продолжительности пребывания в стационаре, уменьшение назначенных опиоидов и уменьшение симптомов со стороны колена после ТКА, когда крионевролиз был проведен до операции. операция. Эти результаты свидетельствуют о том, что крионевролиз может значительно улучшить реабилитацию и общие результаты. Тем не менее, этим исследованиям не хватает мощности и контрольной группы для подтверждения их эффективности и безопасности. Кроме того, оптимальный протокол замораживания для крионевролиза еще предстоит определить. Это включает количество циклов, продолжительность, интенсивность и время размораживания, которые также зависят от важнейших факторов, таких как идентификация нерва-мишени, размещение датчика и анатомическое расположение ткани-мишени.

Настоящее исследование является первым, в котором используется методология, позволяющая точно контролировать зону абляции по отношению к целевым коленчатым нервам. Нервы идентифицируют с помощью электрической стимуляции нервов и ультразвука, что позволяет идентифицировать нервные структуры, характерные для каждого пациента, независимо от врожденной изменчивости нервных структур, а также, с точки зрения безопасности пациента, рассматривает соседние сосудисто-нервные структуры. и вариации анатомических структур. В нашем центре мы провели более 500 аблаций с использованием каркаса без каких-либо серьезных побочных эффектов.

Если крионевролиз успешно ослабит послеоперационную боль и, как следствие, использование опиоидов, более раннее передвижение, улучшит реабилитацию и общие результаты - это будет иметь огромные социально-экономические последствия. Наконец, разработка и внедрение эффективного и безопасного протокола лечения боли с помощью крионевролиза является начальным шагом для его внедрения в гораздо более широком контексте в области медицины боли и криоанальгезии.

ЗАДАЧИ Основная цель текущего проекта состоит в том, чтобы определить эффективность крионевролиза в его предполагаемой способности уменьшать потребление опиоидов и послеоперационную боль после ТЭК.

Вторичная цель состоит в том, чтобы оценить, влияет ли такое лечение на функциональные показатели, качество жизни и удовлетворенность пациентов.

Наконец, разработка безопасных и эффективных протоколов замораживания для предстоящих исследований и будущих исследований.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Это исследование представляет собой одноцентровое рандомизированное контролируемое исследование, предназначенное для проверки эффективности лечения крионевролизисом у пациентов, перенесших ТКА. Пациенты будут случайным образом распределены либо в группу вмешательства крионевролиза (CRYO), либо в группу имитации (SHAM) и будут оцениваться на исходном уровне и через 14 дней, 90 дней и 180 дней после TKA. Тесты будут включать как результаты, о которых сообщают пациенты (PRO), так и объективные функциональные измерения.

Рандомизация будет выполняться как компьютерная рандомизация блоков с соотношением распределения 1: 1 с использованием случайных размеров блоков 2, 4 и 6 либо в группе CRYO, либо в группе SHAM. Ограничения рандомизации не будут разглашаться, чтобы обеспечить сокрытие распределения, и последовательность будет выполняться внешним соисследователем.

Чтобы учесть эффект плацебо и снизить риск систематической ошибки, пациенты, терапевты и менеджеры данных не будут знать распределения. Код распределения будет скрыт в запечатанном конверте, который будет доступен только хирургу, проводящему процедуру крионевролиза. Ослепление будет обеспечено с помощью фиктивного испытания, которое включает те же процедуры, что и крионевролиз, но без отрицательных температур. Таким образом, видимые отметки в результате процедур в обеих группах будут одинаковыми.

В случае непредвиденных проблем и если исследователи и врач сочтут это абсолютно необходимым, вскрытие будет происходить в соответствии с экстренными процедурами вскрытия, которые сохранят целостность и конфиденциальность исследования.

ВМЕШАТЕЛЬСТВА Группы будут распределены для получения имитации лечения или крионевролиза. После вмешательства и TKA группа SHAM и CRYO получит стандартные программы реабилитации, стандартные анальгетики и опиоиды.

Крионевролиз Крионевролиз является минимально инвазивной процедурой, которая используется с 1960-х годов. Методология развивалась с течением времени, и с появлением введения датчика под ультразвуковым контролем стало возможным лечить множественные хронические болевые состояния. Текущий проект включает в себя новое применение и испытание крионевролиза при лечении боли, связанной с ОА. Устройством, используемым для проведения процедуры крионевролиза, является VISUAL-ICE (Galil Medical, Arden Hills, MN). Обоснование этого устройства основано на предыдущих отчетах, показывающих, что низкие температуры могут изменить функцию нерва. Эта технология обеспечивает обратимое разрушение нервов, также известное как валлеровская дегенерация, что предотвращает передачу нервных сигналов и потенциально облегчает боль и двигательную дисфункцию при ряде заболеваний. Тяжесть повреждения нерва зависит от температуры, используемой для проведения крионевролиза. Целью настоящего исследования является применение температур от -20°C до -100°C, при которых сохраняется первоначальный структурный каркас нерва, что обеспечивает предсказуемый повторный рост аксона вдоль эпиневрия и эндоневрия, обеспечивая реиннервацию нерва. сенсорных рецепторов с течением времени. Эта регенерация нерва является хорошо зарекомендовавшим себя принципом и означает, что сенсорные возможности нервов возвращаются.

В VISUAL-ICE используется комбинация аргона и гелия для создания локализованной холодной зоны с температурой от -20 до -100°C. Зонд будет вставлен чрескожно в целевые AFCN и IBSN под контролем ультразвуковой визуализации, чтобы точно определить местоположение нерва и учесть соседние сосудисто-нервные структуры и вариации анатомических структур. Целевые точки наносятся непосредственно на кожу пациента перед лечением, по которым перед лечением будет подкожно вводится доза местного анестетика. Крионевролизис на каждом целевом участке требует 2 циклов замораживания продолжительностью 3 минуты и циклов оттаивания от 20 до 40 секунд. Датчик температуры будет вставлен рядом с целевым нервом и датчиком крионевролиза, чтобы обеспечить контролируемый охлаждающий эффект и контролировать повреждение нерва.

Имитация вмешательства включает в себя те же процедуры, что и описанные выше, но с использованием фиктивного зонда, который не допускает отрицательных температур.

Тотальное эндопротезирование коленного сустава Первичная ТКА выполняется обученными хирургами-ортопедами с использованием переднего срединного разреза и медиальной парапателлярной артротомии. За исключением крионевролиза в группе CRYO, все пациенты получали одинаковое периоперационное обезболивание.

Реабилитация Все пациенты проходят стандартный протокол реабилитации. В день операции пациенты начинают мобилизоваться с помощью физиотерапевтов и среднего медицинского персонала и инструктируются по стандартным упражнениям. Все пациенты получают план упражнений в письменном виде. При необходимости пациенты получают более интенсивную реабилитацию во время пребывания и/или имеют более длительное пребывание. После выписки из стационара все больные приглашаются на двухнедельный и трехмесячный контроль у физиотерапевта.

Анальгетики и опиоиды. Во время ТКА все пациенты получают стандартный протокол местной инфильтрационной анестезии (ЛИА) 150 мл 2 мг/мл ропивакаина с адреналином: 50 мл в заднюю капсулу перед цементированием, 25 мл в медиальные связки, 25 мл в латеральные связки. и 50 мл подкожно при закрытии кожи.

После операции все подходящие пациенты получают болеутоляющие препараты по стандартному протоколу: парацетамол 1000 мг x 4, ибупрофен 400 мг x 4, морфин 10 мг при необходимости, макс. 80 мг в день. Пациенты, достигшие максимальной дозы таблеток морфина, начинают получать депо со следующего дня.

МЕТОДЫ СБОРА ДАННЫХ Прием анальгетиков Прием опиоидов будет оцениваться в течение первых 14 дней после эндопротезирования коленного сустава и будет оцениваться с помощью анкеты пациентов о приеме лекарств. Дальнейшее использование и рецепты будут контролироваться через национальные зарегистрированные медицинские записи (Fælles Medicin Kort) рецептурных лекарств в течение периода проекта. Пациенты получают стандартный анальгетик после ТКА, включающий ибупрофен, парацетамол, морфин и, при необходимости, депо-морфин.

Боль. Интенсивность боли будет оцениваться по шкале интенсивности боли по ВАШ. ВАШ — это исследовательский и клинический инструмент, широко используемый в различных группах населения33. ВАШ состоит из непрерывной шкалы, обычно длиной 100 мм, закрепленной двумя словесными дескрипторами: «нет боли» для нулевого балла и «сильнейшая вообразимая боль» для 100 баллов. ВАШ — это инструмент, о котором сообщается самостоятельно, в котором респондента просят отметить точку, представляющую его текущую интенсивность боли. Это дает оценку (расстояние между 0 и оценкой респондентов) в диапазоне [0-100 мм], которая занимает менее 1 минуты, требует небольшой подготовки для проведения и оценки и считается надежной34. В дополнение к интенсивности также будут записываться другие характеристики боли, такие как местоположение, продолжительность и тип.

Функциональная работоспособность Функциональная работоспособность будет оцениваться с помощью 30-секундного теста со стойкой на стуле, теста с быстрой ходьбой на 40 м, теста с подъемом по 9-ступенчатой ​​лестнице и силы MVC. 30-секундный тест со стулом состоит из повторяющихся движений из положения сидя в положение стоя в течение 30 секунд. Исходное положение – сидя, ноги упираются в пол на ширине плеч, руки скрещены на груди. Положение меняется на стоячее с полностью выпрямленными бедрами и коленями, затем садитесь обратно вниз, полностью касаясь задницей сиденья. Испытание проводят в обычной обуви, стул должен быть с прямой спинкой, без подлокотников, высотой сиденья 43 см, поставленным у стены. В тех случаях, когда движение не может быть выполнено ни разу, разрешается положить руки на ноги или можно использовать обычное вспомогательное средство для передвижения - результат затем сообщается как адаптированный тестовый балл. Результатом является общее количество полных стоек на стуле, выполненных за время выполнения задачи (одна стойка на стуле представляет собой стойку, за которой следует движение сидя).

Тест быстрой ходьбы на 40 м состоит из максимально быстрой, но безопасной ходьбы по 10-метровой размеченной дорожке, затем поворота по конусу/ленте и возврата. Затем это повторяется на общей дистанции 40 м. Тест проводится в обычной обуви, допускается и регистрируется регулярная помощь при ходьбе. Результат выражается в скорости. т. е. пройденное расстояние (40 м), деленное на время выполнения задания (с). Отсчет времени приостанавливается во время поворотов.

9-ступенчатый тест на подъем по лестнице состоит из подъема и спуска по лестнице как можно быстрее, но безопасно. Лестничный марш предпочтительно имеет 9 ступеней, высота ступеней ок. 20 см, с поручнями. Тест проводится в обычной обуви, допускается и регистрируется регулярная помощь при ходьбе. Результатом является общее время выполнения задачи (с).

Сила четырехглавой мышцы будет оцениваться путем измерения изометрической силы MVC разгибателей колена. Пациенты будут сидеть в кресле с согнутыми под углом 90° коленями и бедрами, а таз и грудная клетка будут зафиксированы ремнями. Нерастяжимая цепь, прикрепленная к спинке кресла и подключенная к датчику силы, будет помещена непосредственно проксимальнее лодыжки. Затем пациента попросят выполнить три разгибания колена, как можно сильнее толкая цепь, с 1-минутным отдыхом между ними. Наибольшее пиковое значение из трех MVC будет принято в качестве силы MVC.

PRO-данные PRO-данные будут записываться с использованием Оксфордской шкалы коленного сустава (OKS), разработанной и утвержденной специально для оценки боли и функции после эндопротезирования коленного сустава. OKS состоит из 12 вопросов об уровне функционирования пациентов, повседневной активности и боли в течение предшествующих четырех недель.

Качество жизни, связанное со здоровьем, будет оцениваться с помощью опросника SF-36. SF-36 включает восемь измерений; физическое функционирование, роль физического, телесная боль, общее состояние здоровья, жизнеспособность, социальное функционирование, роль эмоционального и психического здоровья. Это утвержденная и широко используемая анкета.

Катастрофизация боли будет оцениваться по шкале катастрофизации боли. Вопросы указывают на мысли и чувства при переживании боли, а также включают подшкалы размышлений, преувеличения и беспомощности.

Побочные эффекты Все побочные эффекты будут зарегистрированы с использованием как заранее определенных перечней симптомов, так и открытых вопросов как о крионевролизе, так и о приеме морфина.

СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ Чтобы оценить эмпирические распределения непрерывных результатов, будет применяться визуальный осмотр студенческих остатков, чтобы оценить, является ли предположение о нормальности разумным.

Группы лечения будут проверены на сопоставимость на основе исходных демографических и прогностических показателей. Анализ намерения лечить (ITT) будет использоваться для всех распределенных пациентов, а модель смешанных эффектов будет использоваться для непрерывных показателей результатов, чтобы определить эффекты лечения крионевролизисом от исходного уровня до лечения и последующего наблюдения [фактор между группами : CRYO vs SHAM, внутригрупповой фактор: время]. Модель будет использовать надежные методы оценки для учета выбросов. Все значения P <0,05 будут считаться статистически значимыми.

ВРЕД Любые побочные эффекты будут регистрироваться и сообщаться в соответствии с рекомендациями Регионального комитета по этике исследований в области здравоохранения для Южной Дании в течение 7 дней. Один раз в год исследователь будет сообщать обо всех ожидаемых и неожиданных побочных эффектах, которые произошли в течение этого периода, с оценкой безопасности пациента.

Крионевролиз Крионевролиз является минимально инвазивной процедурой, вызывающей валлерову дегенерацию, при которой структура и проводимость нерва нарушаются, а структурные элементы нервного пучка остаются неповрежденными при воздействии температуры от -20°C до -100°C. Этот диапазон температур приводит к обратимому разрушению нервов, что обеспечивает полную регенерацию и функциональное восстановление. В доклиническом исследовании Хсу и Стивенсон [39] изучили нервы у крыс гистологически после крионевролиза и обнаружили значительную регенерацию аксонов и ремиелинизацию через 8 недель и полную регенерацию аксонов через 16 недель после крионевролиза по сравнению с исходным уровнем. Таким образом, нервы-мишени не получают необратимого повреждения у крыс. Регенерация чувствительных периферических нервов после повреждения является хорошо установленным принципом, но зависит от характера повреждения нерва. Регенерация преимущественно зависит от целостности окружающих эндоневральных, периневральных и эпиневральных структур, которая, как было показано на животных моделях, не изменяется в диапазоне температур от -20°C до -100°C. Вероятно, это объясняется замечательной устойчивостью коллагена и фибробластов к гипотермии. В отличие от других методов лечения, таких как абляция теплом, крионевролиз вызывает легкое поражение. Ни одно исследование не изучало гистологические результаты крионевролиза у людей, однако исследования, изучающие клинические результаты у людей одновременно с моделями на животных, показывают, что эффект крионевролиза сопоставим. Это также означает, что болевые ощущения могут вернуться со временем, и исследования действительно показывают постепенное увеличение сенсорных возможностей после лечения крионейролизом. Крионевролиз не является лекарством от хронической боли. В текущем исследовании будет вставлен датчик температуры с использованием ультразвука рядом с целевым нервом и датчиком крионейролиза, чтобы обеспечить контролируемый охлаждающий эффект при указанных температурах, контролировать повреждение нерва и повышать безопасность. Кроме того, интересующие нервы (IBSN, AFCN) расположены на противоположной стороне колена, чем проприоцептивные нервы, окружающие колено. Таким образом, проприоцепция не будет нарушена.

Побочные эффекты, связанные с лечением крионевролизом, включают обморожение кожи, алопецию, депигментацию кожи и повреждение окружающих структур. Эти эффекты часто бывают легкими, и их можно избежать с помощью осторожной техники во время процедуры, с правильными вариантами оттаивания и тщательными мерами предосторожности для кожи. Процедура в текущем исследовании будет выполняться обученным хирургом-ортопедом. Поскольку крионейролиз является инвазивной процедурой (хотя и минимальной), побочные эффекты также включают кровотечение, кровоподтеки, покраснение, инфекцию и развитие бесчувственной области в месте лечения. В недавнем исследовании, посвященном крионевролизу при ОА коленного сустава (n = 180), наблюдались такие побочные эффекты, как изменение чувствительности (20%), образование корочек (5%), зуд (5%), локальная боль (21%), онемение (53%). , припухлость (36%), болезненность при пальпации (17,8%) и покалывание (11%), в дополнение к вышеперечисленному. Большинство этих эффектов были классифицированы как легкие по степени тяжести и разрешились в течение 30 дней. В другом исследовании не сообщалось об отсутствии жалоб на стойкое онемение или другие неврологические эффекты в течение трех месяцев наблюдения.

Текущий проект будет использовать ультразвуковую визуализацию для точного определения местоположения нерва и учета соседних нервно-сосудистых структур и вариаций анатомических структур.

Существует риск образования невромы или неврита, однако они встречаются очень редко. В двух разных обзорах говорится, что не было сообщений о случаях необратимого повреждения нервов в результате крионевролиза, и до сих пор был зарегистрирован только один случай неврита после лечения крионевролизисом47. Это соответствует тому, что авторы текущего клинического протокола наблюдали при поиске в литературе. Исследователи, участвовавшие в настоящем исследовании, имеют большой опыт проведения лечения крионевролизисом, выполнив более 500 аблаций в рамках аналогичного и ранее утвержденного протокола (S-20180089), и не сообщали о каких-либо серьезных побочных эффектах.

Анальгетики и опиоиды Опиоиды широко используются для ослабления как умеренной, так и сильной боли. Тем не менее, они имеют важные ограничения, которые следует учитывать. Побочные эффекты, связанные с опиоидами, включают, помимо прочего, расстройство, связанное с употреблением опиоидов, тошноту, запор, сухость во рту, головокружение, сонливость, падения, упадок сил, послеоперационную инфекцию, эндокринопатию, измененную иммунную функцию, угнетение дыхания, неправильное употребление, злоупотребление.

ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ ЭТИКА Проект будет осуществляться в соответствии с Хельсинкской декларацией. Кроме того, проект будет зарегистрирован в ClinicalTrials.gov.

Учитывая дизайн исследования, критерии приемлемости и меры безопасности, текущий проект не включает особых рисков для участвующих пациентов. Большинство рисков не требует медицинской помощи, а серьезные побочные эффекты в результате местных анестетиков и крионейролиза встречаются очень редко. Клинический эксперт будет готов ответить на любые запросы или побочные эффекты. В случае выявления побочных эффектов пациенты будут направлены в соответствующее клиническое отделение, и им будет оказана помощь по мере необходимости в рамках датской системы безопасности здравоохранения. Проект покрывается в соответствии с датским Законом о компенсации пациентам. . Следователи будут постоянно проверять процессы и данные испытаний.

Потенциальные преимущества текущего проекта включают повышение функциональной способности и качества жизни в результате значительного облегчения боли, снижения потребления опиоидов и улучшения реабилитации. Это может иметь значительное влияние на жизнь пациентов, а также значительные социально-экономические последствия.

Включение плацебо-группы необходимо для проверки гипотезы из-за значительного эффекта плацебо, о котором сообщалось в исследованиях ОА51. Кроме того, сопутствующие риски минимальны, а характер введения в заблуждение в отношении проведения фиктивного исследования будет надлежащим образом раскрыт и принят пациентом в процессе получения информированного согласия. Бутафорская группа реализована в соответствии с действующими стандартами

ПОПРАВКИ К ПРОТОКОЛУ Для обеспечения честности исследования изменения в протоколе, которые могут повлиять на проведение исследования, включая изменения целей исследования, дизайна, популяции пациентов, размера выборки или других соответствующих процедур, будут официально доведены до сведения Регионального комитета по этике исследований в области здравоохранения для Южная Дания и реестры испытаний.

УПРАВЛЕНИЕ ДАННЫМИ Все данные будут храниться в электронном виде и храниться в соответствии с кодом участника. Вводом данных всегда будет заниматься один и тот же исследователь, который будет использовать однозначную и стандартную терминологию, основанную на предварительно определенных формах исследования. Полное резервное копирование всех данных будет выполняться регулярно и храниться на защищенных серверах в регионе Южная Дания через зашифрованное соединение и ограниченный доступ, что соответствует требованиям безопасности данных. Данные будут храниться в течение 10 лет.

КОНФИДЕНЦИАЛЬНОСТЬ Вся информация, связанная с исследованием, включая информацию о пациентах, будет надежно храниться с ограниченным доступом в Больнице Юго-Западной Ютландии, Университетской больнице Южной Дании, Эсбьерг, Дания. Данные будут идентифицированы закодированным идентификационным номером для обеспечения конфиденциальности участников и храниться отдельно. Следователи обязаны соблюдать конфиденциальность.

О проекте будет сообщено Датскому агентству по защите данных, и он будет обрабатываться в соответствии с Общим регламентом защиты данных (GDPR) и Законом о защите данных Дании.

ДОСТУП К ДАННЫМ Полный набор данных будет доступен по запросу ведущим исследователям. Все общие данные будут полностью анонимными.

ЭКОНОМИКА Текущий проект был инициирован Карстеном Кок-Дженсеном, доктором медицины, CRPS Center South, Hospital of South West Justland и финансируется Boston Scientific. Средства перечисляются на специальный исследовательский счет, находящийся в ведении Больницы Юго-Западной Ютландии, Университетской больницы Южной Дании, Эсбьерг, Дания, и подлежат публичному аудиту в рамках Rigsrevisionen.

Текущий проект не зависит от перечисленных грантов и не имеет конфликта интересов.