Kryoneurolyse før total kneartroplastikk

INNLEDNING I Danmark og resten av Europa er 20 % av alle kroniske smertetilstander relatert til slitasjegikt (OA), og forekomsten av denne patologien vil sannsynligvis øke betydelig. Behandlingen av kne-OA fokuserer vanligvis på smertelindring, men effekten av nåværende konservative behandlingsalternativer forblir små til moderate og de fleste er assosiert med bivirkninger. I mange tilfeller kan pasienter alternativt bli utsatt for delvis/total kneproteser (TKA). Antall TKA-prosedyrer, i USA, er anslått å vokse med 85 % (1,26 millioner prosedyrer) innen 2030. TKA anses å være en effektiv behandling for sluttstadiet av kneartrose, men perioden etter operasjonen er preget av moderate til sterke smerter. Postoperativ smerte hemmer tidlig ambulasjon, motivasjon og bevegelsesutslag, kompromitterer rehabilitering, pasienttilfredshet og generelle resultater. I denne forbindelse har mer enn 20 % av pasientene vist seg å oppleve vedvarende og uendret smerte etter operasjonen. I et forsøk på å dempe postoperativ smerte, har mange multimodale tilnærminger blitt foreslått og implementert, med blandede resultater, men en optimal strategi for postoperativ smertebehandling etter TKA er ennå ikke etablert.

Ved å gjennomgå disse resultatene bør fokus være på lavrisiko, minimalt invasiv smertebehandling. Nye fremskritt i evnen til å målrette mot de genikulære nervene er i så måte lovende. Kryoneurolyse har gjort det mulig å bruke lave temperaturer [-20°C; -100°C] til en perkutan perifer målnerve, som forårsaker Wallerian degenerasjon. Dette forstyrrer nervefunksjonen mens strukturelle elementer i nervebunten forblir intakte, noe som muliggjør fullstendig regenerering og funksjonell gjenoppretting av nerven over tid. Kryoneurolyse på perifere nerver har vist seg å gi smertelindring ved en rekke kroniske smertetilstander som lumbale fasettleddsmerter, plantar fasciitt, ​​occipital neuralgi, post-thorakotomi smertesyndrom og Mortons neuroma.

Nylig har vårt forskningssenter og andre vist at det er mulig å målrette de overfladiske genikulære nervene med kryoneurolyse, og studier har observert en statistisk signifikant reduksjon i sykehusopphold, en reduksjon i foreskrevne opioider og mindre knesymptomer etter TKA når kryoneurolyse ble gitt før operasjon. Disse resultatene antyder et potensial for kryoneurolyse for å forbedre rehabilitering og generelle resultater betydelig. Likevel mangler disse studiene tilstrekkelig kraft og en kontrollgruppe for å bekrefte dens effektivitet og sikkerhet. I tillegg gjenstår den optimale fryseprotokollen for kryoneurolyse å bli skissert. Dette involverer antall sykluser, varighet, intensitet og tinetid som også avhenger av avgjørende faktorer som identifikasjon av nervemål, sondeplassering og anatomisk plassering av målvevet.

Denne studien er den første som benytter metodikk, som muliggjør nøyaktig kontroll av ablasjonssonen i forhold til målgenikulære nerver. Nervene identifiseres ved hjelp av elektrisk nervestimulering og ultralyd, som gjør det mulig å identifisere nervestrukturer som er spesifikke for hver pasient, uavhengig av den iboende variasjonen av nevrale strukturer, og også, fra et pasientsikkerhetssynspunkt, vurderer tilstøtende nevrovaskulære strukturer og variasjoner i anatomiske strukturer. Vi har i vårt senter utført 500+ ablasjoner, ved bruk av rammeverket, uten noen alvorlige uønskede hendelser.

Hvis kryoneurolyse lykkes med å dempe postoperative smerter, og som et resultat av opioidbruk, tidligere ambulering, forbedret rehabilitering og generelle resultater - ville det ha massive sosioøkonomiske implikasjoner. Til slutt, utvikling og etablering av en effektiv og sikker protokoll for behandling av smerte med kryoneurolyse, er et første skritt for implementeringen i en mye bredere sammenheng innen smertemedisin og kryoanalgesi.

MÅL Hovedmålet med det nåværende prosjektet er å bestemme effektiviteten av kryoneurolyse i dens foreslåtte evne til å redusere opioidinntak og postoperativ smerte etter TKA.

Det sekundære målet er å vurdere om slik behandling påvirker funksjonsevne, livskvalitet og pasienttilfredshet.

Til slutt, utvikling av sikre og effektive fryseprotokoller for kommende studier og fremtidig forskning

PRØVEDESIGN Denne studien er et enkeltsenter, randomisert, kontrollert studie designet for å teste effekten av kryoneurolysebehandling hos pasienter som gjennomgår TKA. Pasientene vil bli tilfeldig fordelt i enten en kryoneurolyse intervensjonsgruppe (CRYO) eller en falsk gruppe (SHAM) og vil bli vurdert ved baseline og etter 14 dager, 90 dager og 180 dager etter TKA. Testene vil inkludere både pasientrapporterte utfall (PRO) og objektive funksjonsmålinger.

Randomisering vil bli utført som datamaskingenerert blokkrandomisering med et 1:1 allokeringsforhold ved bruk av tilfeldige blokkstørrelser på 2, 4 og 6 i enten gruppe CRYO eller gruppe SHAM. Randomiseringsrestriksjonene vil ikke bli avslørt for å sikre at allokering skjules, og sekvensen vil bli utført av en ekstern medetterforsker.

For å ta hensyn til placeboeffekten og redusere risikoen for skjevhet, vil pasientene, terapeutene og dataansvarlig bli blindet for allokeringen. Tildelingskoden vil være skjult i en forseglet konvolutt, som kun vil være tilgjengelig for kirurgen som utfører kryoneurolyseprosedyren. Blinding vil bli sikret ved å bruke en falsk prøvelse som inkluderer de samme prosedyrene som kryoneurolysebehandling, men uten frysetemperaturer. Dermed vil synlige merker som følge av prosedyrene i begge grupper være like.

Ved uventede problemer og dersom det anses som absolutt nødvendig av etterforskerne og legen, vil avblinding skje i henhold til nødprosedyrer for avblinding som vil opprettholde integriteten og konfidensialiteten til studien.

INTERVENSJONER Gruppene vil bli allokert til å motta enten sham- eller kryoneurolysebehandling. Etter intervensjon og TKA vil både SHAM- og CRYO-gruppen motta standard rehabiliteringsprogrammer, standard analgetika og opioider.

Kryoneurolyse Kryoneurolyse er en minimalt invasiv prosedyre og har vært i bruk siden 1960-tallet. Metodikken har utviklet seg over tid, og ved siden av bruken av ultralydveiledet sondeinnsetting har det blitt mulig å behandle flere kroniske smertetilstander. Det nåværende prosjektet involverer den nye anvendelsen og testen av kryoneurolyse, i behandling av OA-relatert smerte. Enheten som brukes til å utføre kryoneurolysebehandlingen er VISUAL-ICE (Galil Medical, Arden Hills, MN). Begrunnelsen bak denne enheten er basert på tidligere rapporter som viser at lave temperaturforhold kan endre nervefunksjonen. Denne teknologien tillater reversibel ødeleggelse av nerver, også kjent som Wallerian degenerasjon, som forhindrer nervesignalering og potensielt lindre smerte og motorisk dysfunksjon ved en rekke medisinske tilstander. Alvorlighetsgraden av nerveskade er avhengig av temperaturene som brukes til å utføre kryoneurolyse. Målet i den nåværende studien er å bruke temperaturer mellom -20 °C til -100 °C der det opprinnelige strukturelle stillaset til nerven bevares, noe som muliggjør forutsigbar gjenvekst av aksonet langs epineurium og endoneurium, noe som muliggjør reinnervering av sensoriske reseptorer over tid. Denne regenereringen av nerven er et veletablert prinsipp, og gjør at nervenes sanseevne kommer tilbake.

VISUAL-ICE bruker en kombinasjon av argon og helium for å skape en svært lokalisert kald sone med temperaturer mellom -20 og -100°C. En sonde vil bli satt inn perkutant ved målet AFCN og IBSN veiledet av ultralydvisualisering for nøyaktig å bestemme plasseringen av nerven og ta hensyn til tilstøtende nevrovaskulære strukturer og variasjoner i anatomiske strukturer. Målstedene tegnes direkte på pasientens hud før behandling, og en dose lokalbedøvelse injiseres subkutant før behandling. Kryoneurolyse på hvert målsted krever 2 frysesykluser med en varighet på 3 minutter, og med tinesykluser mellom 20-40 sekunder. En temperatursonde settes inn ved siden av målnerven og kryoneurolysesonden for å sikre en kontrollert kjøleeffekt og kontrollere nerveskader.

Den falske intervensjonen inkluderer de samme prosedyrene som beskrevet ovenfor, men ved bruk av en falsk probe som ikke tillater frysetemperaturer.

Total kneartroplastikk Primær TKA utføres av trente ortopediske kirurger, ved bruk av et fremre midtlinjesnitt og medial parapatellar artrotomi. Bortsett fra kryoneurolyse for CRYO-gruppen, fikk alle pasienter lignende perioperativ smertebehandling.

Rehabilitering Alle pasienter vil bli gjenstand for en standard rehabiliteringsprotokoll. På operasjonsdagen begynner pasientene å mobiliseres ved hjelp av fysioterapeutene og pleiepersonalet og instrueres i standardøvelser. Alle pasienter får treningsplanen i skriftlig form. Ved behov får pasientene mer intensiv rehabilitering under oppholdet og/eller har et lengre opphold. Etter utskrivningen fra sykehuset inviteres alle pasienter til en to ukers og en tre måneders kontroll hos fysioterapeut.

Analgetika og opioider Under TKA får alle pasienter en standard protokoll for lokal infiltrativ anestesi (LIA) med 150 ml 2mg/ml Ropivacain med Adrenalin: 50 ml i bakre kapsel før sementering, 25 ml i mediale leddbånd, 25 ml i sidebånd. og 50 ml i subcutis under hudlukkingen.

Etter operasjonen får alle kvalifiserte pasienter standard protokoll smertestillende medikamenter: Paracetamol 1000 mg x 4, Ibuprofen 400 mg x 4, Morfin 10 mg om nødvendig, maks. 80 mg per dag. Pasienter som når maksimal dose morfintabletter begynner å få depot fra neste dag.

DATAINNSAMLINGSMETODE Inntak av smertestillende medisin Opioidinntak vil bli evaluert i løpet av de første 14 dagene etter kneproteseplastikk og vil bli vurdert ved hjelp av et spørreskjema om pasientmedisin. Videre bruk og forskrivninger vil bli kontrollert via nasjonal journaljournal (Fælles Medicin Kort) av foreskrevet medisin i prosjektperioden. Pasienter mottar en standard smertestillende resept etter TKA som består av ibuprofen, paracetamol, morfin og om nødvendig depotmorfin.

Smerte Smerteintensitet vil bli vurdert ved hjelp av VAS smerteintensitetsscore. VAS er et forsknings- og klinisk verktøy som er mye brukt i ulike populasjoner33. VAS består av en kontinuerlig skala, typisk 100 mm i lengde, forankret av to verbale deskriptorer, "ingen smerte" for poengsummen null og "verst tenkelig smerte" for poengsummen 100. VAS er et selvrapportert verktøy der respondenten blir bedt om å markere punktet som representerer deres nåværende smerteintensitet. Dette gir en poengsum (avstanden mellom 0 og respondentens markering) i området [0-100 mm], som tar <1 minutt å fullføre, krever lite trening for å administrere og score og har blitt rapportert å være pålitelig34. I tillegg til intensitet vil andre smertekarakteristikker som plassering, varighet og type også bli registrert.

Funksjonell ytelse Funksjonell ytelse vil bli evaluert av 30 sekunders stol-stå-testen, 40m rask gangtest, 9-trinns trapp-klatretest og MVC-kraft. 30 sekunders stol-stå-testen består av gjentatte sitte-til-stå-bevegelser i en varighet på 30 s. Utgangsposisjonen er sittende, med føttene plassert flatt på gulvet, skulderbredde fra hverandre og med armene i kryss på brystet. Stillingen endres til stående, med hofter og knær helt utstrakt, etterfulgt av å sitte ned igjen, med bunnen helt i berøring med setet. Testen utføres med vanlig fottøy og stolen skal være med rett rygg, uten armer, setehøyde 43 cm, plassert mot vegg. I tilfeller hvor bevegelsen ikke kan utføres en gang, tillates hendene plassert på bena eller et vanlig mobilitetshjelpemiddel kan brukes - resultatet rapporteres da som en tilpasset testscore. Resultatet er det totale antallet komplette stolstøtter utført i løpet av oppgaven (ett stolstativ representerer et stativ etterfulgt av en sittebevegelse).

Den 40 meter raske gangtesten består av å gå så fort som mulig, men likevel trygt, langs en 10 m merket gangvei, for så å snu en kjegle/tape og gå tilbake. Dette gjentas deretter for en total avstand på 40 m. Testen utføres med vanlig fottøy og vanlig ganghjelp tillates og registreres. Utfallet uttrykkes som hastighet. dvs. gangavstand (40m) delt på tiden for å utføre oppgaven(e). Tidtakingen er satt på pause under svinger.

9-trinns trapp-klatre-testen består av å gå opp og ned en trapp så raskt som mulig, men fortsatt trygt. Trappen har fortrinnsvis 9 trinn, trinnhøyde ca. 20 cm, med rekkverk. Testen utføres med vanlig fottøy og vanlig ganghjelp tillates og registreres. Utfallet er den totale tiden det tar å utføre oppgaven(e).

Quadriceps styrke vil bli vurdert ved å måle isometrisk MVC-kraft til kneekstensorene. Pasientene vil sitte i en stol med kne og hofte bøyd i 90° og med bekken og bryst festet av stropper. En ikke-uttrekkbar kjede festet til stolryggen og koblet til en krafttransduser vil bli plassert like proksimalt til malleolen. Pasienten vil da bli bedt om å utføre tre kneforlengelser som presser så hardt som mulig mot kjedet, med 1 min hvile mellom. Den høyeste toppverdien av de tre MVC-ene vil bli tatt som MVC-kraften.

PRO-data PRO-data vil bli registrert ved hjelp av Oxford Knee Score (OKS) utviklet og validert spesifikt for å vurdere smerte og funksjon etter kneartroplastikk. OKS består av 12 spørsmål om pasientenes funksjonsnivå, dagliglivsaktiviteter og smerte de foregående fire ukene.

Helserelatert livskvalitet vil bli vurdert ved hjelp av spørreskjemaet SF-36. SF-36 inkluderer åtte dimensjoner; fysisk fungering, rolle fysisk, kroppslig smerte, generell helse, vitalitet, sosial fungering, rolle emosjonell og mental helse. Det er et validert og mye brukt spørreskjema.

Smertekatastrofering vil bli vurdert ved hjelp av smertekatastrofiserende skala. Spørsmål indikerer tanker og følelser når du opplever smerte og inkluderer også underskalaer for drøvtygging, forstørrelse og hjelpeløshet.

Bivirkninger Alle uønskede effekter vil bli registrert ved bruk av både forhåndsspesifiserte symptomliste og åpne spørsmål om både kryoneurolyse og morfininntak.

STATISTISKE METODER For å evaluere de empiriske fordelingene av de kontinuerlige resultatene, vil visuell inspeksjon av de studentiserte residualene bli brukt for å evaluere om antakelsen om normalitet er rimelig.

Behandlingsgruppene vil bli undersøkt for sammenlignbarhet basert på baseline demografiske og prognostiske mål. En Intention-To-Treat (ITT)-analyse vil bli brukt for alle tildelte pasienter og en blandet effektmodell vil bli brukt på de kontinuerlige utfallsmålene for å bestemme effekten av kryoneurolysebehandling fra baseline til postbehandling og oppfølginger [Between groups factor : CRYO vs SHAM, innen grupper faktor: tid]. Modellen vil bruke robuste estimeringsmetoder for å redegjøre for uteliggere. Alle P-verdier < 0,05 vil bli vurdert som statistisk signifikante.

SKADER Eventuelle bivirkninger vil bli registrert og rapportert i henhold til retningslinjene fra Regional komité for helseforskningsetisk for Syddanmark innen 7 dager. En gang i året vil etterforskeren rapportere alle forventede og uventede bivirkninger som har oppstått i løpet av den perioden, med en evaluering av pasientsikkerhet.

Kryoneurolyse Kryoneurolyse er en minimalt invasiv prosedyre som forårsaker Wallerian degenerasjon der nervestrukturen og ledningen blir forstyrret mens strukturelle elementer i nervebunten forblir intakte ved å påføre temperaturer mellom -20°C til -100°C. Dette temperaturområdet resulterer i reversibel ødeleggelse av nervene som muliggjør fullstendig regenerering og funksjonell utvinning. I en preklinisk studie undersøkte Hsu og Stevenson 39 nervene hos rotter histologisk etter kryoneurolysebehandling og observerte signifikant aksonal regenerering og remyelinering etter 8 uker og fullstendig aksonal regenerering 16 uker etter kryoneurolyse sammenlignet med baseline. Målnervene lider derfor ikke permanent skade hos rotter. Regenerering av sensoriske perifere nerver etter skade er et veletablert prinsipp, men avhenger av arten av nerveskaden. Regenerering avhenger hovedsakelig av integriteten til de omkringliggende endoneuriale, perineuriale og epineuriale strukturene, som har vist seg å være upåvirket i dyremodeller ved temperaturområdet -20°C til -100°. Dette er sannsynligvis forklart av en bemerkelsesverdig motstandskraft av kollagen og fibroblaster mot hypotermi. I motsetning til andre terapier som ablasjon med varme, induserer kryoneurolyse en mild lesjon. Ingen studier har undersøkt de histologiske resultatene av kryoneurolyse hos mennesker, men studier som undersøker humane kliniske resultater samtidig med dyremodeller antyder at effekten av kryoneurolyse er sammenlignbar. Dette betyr også at smertefølelsen kan komme tilbake over tid, og studier viser en gradvis økning i sensoriske evner etter kryoneurolysebehandling. Kryoneurolyse er ikke et helbredende middel for kroniske smerter. Den nåværende studien vil sette inn en temperatursonde, ved hjelp av ultralyd, ved siden av målnerven og kryoneurolyse-sonden for å sikre en kontrollert kjøleeffekt, ved de angitte temperaturene, for å kontrollere nerveskader og øke sikkerheten. I tillegg er nervene av interesse (IBSN, AFCN) plassert på motsatt side av kneet enn de proprioseptive nervene som omgir kneet. Propriosepsjon vil derfor ikke bli påvirket.

Bivirkninger forbundet med kryoneurolysebehandling inkluderer frostskader på huden, alopecia, depigmentering av huden og skade på omkringliggende strukturer. Disse effektene er ofte milde og kan unngås med forsiktig teknikk under prosedyren, med proble tinealternativer og grundige hudforholdsregler. Prosedyren i den aktuelle studien vil bli utført av en utdannet ortopedisk kirurg. Fordi kryoneurolyse er en invasiv prosedyre (men minimal), inkluderer bivirkninger også blødning, blåmerker, rødhet, infeksjon og utvikling av et ufølsomt område på behandlingsstedet. En fersk studie som undersøkte kryoneurolyse ved OA (n=180), observerte bivirkninger som endret følelse (20%), skorpedannelse (5%), kløe (5%), lokal smerte (21%), nummenhet (53%) , hevelse (36%), ømhet ved palpasjon (17,8%) og prikking (11%), i tillegg til de nevnte. De fleste av disse effektene ble kategorisert som milde i alvorlighetsgrad og ble forsvunnet innen 30 dager. En annen studie rapporterte ingen klager på vedvarende nummenhet eller annen nevrologisk effekt ved tre måneders oppfølging.

Det nåværende prosjektet vil bruke ultralydvisualisering for å nøyaktig bestemme plasseringen av nerven og redegjøre for tilstøtende nevrovaskulære strukturer og variasjoner i anatomiske strukturer.

Det er en risiko for nevromdannelse eller neuritt, men disse er svært sjeldne. To ulike oversikter oppga at det ikke har vært rapportert tilfeller av permanent nerveskade som følge av kryoneurolyse og så langt er det kun ett tilfelle av neuritt etter kryoneurolysebehandling47. Dette er i tråd med hva forfatterne av den gjeldende kliniske protokollen har observert i sitt søk gjennom litteraturen. Etterforskerne i denne studien har lang erfaring med behandling med kryoneurolyse etter å ha utført 500+ ablasjoner, som del av en lignende og tidligere godkjent protokoll (S-20180089) og har ikke rapportert noen alvorlige bivirkninger.

Analgetika og opioider Opioider er mye brukt for å dempe både moderat og alvorlig smerte. Disse har likevel viktige begrensninger som bør tas i betraktning. Opioidrelaterte bivirkninger inkluderer, men er ikke begrenset til, opioidbruksforstyrrelser, kvalme, forstoppelse, munntørrhet, svimmelhet, døsighet, fall, mangel på energi, postoperativ infeksjon, endokrinopati, endret immunfunksjon, respirasjonsdepresjon, misbruk, misbruk.

FORSKNINGSETIKK Prosjektet vil bli gjennomført i henhold til Helsinki-erklæringen. Videre vil prosjektet bli registrert i ClinicalTrials.gov.

Gitt studiedesign, kvalifikasjonskriterier og sikkerhetstiltak, inkluderer ikke det aktuelle prosjektet spesielle risikoer for de deltakende pasientene. De fleste risikoene krever ikke legehjelp, og alvorlige bivirkninger som følge av lokalbedøvelse og kryoneurolyse er svært sjeldne. En klinisk ekspert vil være tilgjengelig for å svare på eventuelle henvendelser eller bivirkninger. Hvis bivirkninger blir identifisert, vil pasienter bli henvist til relevant klinisk avdeling og omsorg vil bli gitt etter behov som en del av det danske helsesikkerhetssystemet. Prosjektet dekkes i henhold til dansk pasienterstatningslov. . Etterforskerne vil gjennomgå prøveprosessene og dataene fortløpende.

De potensielle fordelene med det nåværende prosjektet inkluderer økt funksjonskapasitet og livskvalitet som følge av betydelig smertelindring, redusert opioidinntak og forbedret rehabilitering. Dette kan ha betydelig innvirkning på pasientenes liv samt betydelige sosioøkonomiske konsekvenser.

Inkludering av en falsk gruppe er nødvendig for å teste hypotesen på grunn av de store rapporterte placeboeffektene i OA-studier51. I tillegg er de tilknyttede risikoene minimale, og arten av villedende, med hensyn til administrering av falsk prøvelse, vil bli tilstrekkelig avslørt og akseptert av pasienten under prosessen med informert samtykke. Den falske gruppen er implementert i henhold til gjeldende standarder

PROTOKOLLENDRINGER For å opprettholde prøveintegriteten vil endringer i protokollen som kan påvirke gjennomføringen av studien, inkludert endringer av studiemål, design, pasientpopulasjon, utvalgsstørrelse eller andre relevante prosedyrer, formelt rapporteres til Regional Committee on Health Research Ethics for Syddanmark og prøveregistre.

DATABEHANDLING Alle data vil bli oppbevart elektronisk og arkivert i henhold til en deltakerkode. Dataregistrering vil alltid bli håndtert av samme etterforsker, som vil bruke entydig og standard terminologi basert på forhåndsdefinerte studieskjemaer. Fullstendig sikkerhetskopiering av alle data vil bli utført regelmessig og lagret på sikrede servere i Region Syddanmark via kryptert tilkobling og begrenset tilgang som oppfyller kravene til datasikkerhet. Data vil bli lagret i en varighet på 10 år.

KONFIDENSIALITET All informasjon relatert til studien, inkludert pasientinformasjon, vil bli lagret sikkert, med begrenset tilgang, ved Sykehuset i Sydvestjylland, Universitetssykehuset i Syddanmark, Esbjerg, Danmark. Dataene vil bli identifisert med et kodet identitetsnummer for å opprettholde deltakerens konfidensialitet og lagres separat. Etterforskerne har taushetsplikt.

Prosjektet vil bli rapportert til det danske datatilsynet og vil bli håndtert i henhold til den generelle databeskyttelsesforordningen (GDPR) og den danske databeskyttelsesloven.

TILGANG TIL DATA Hele datasettet vil være tilgjengelig på forespørsel for hovedetterforskerne. Alle delte data vil bli fullstendig anonymisert.

ØKONOMI Det nåværende prosjektet ble initiert av Carsten Kock-Jensen, MD, CRPS Center South, Hospital of South West Justland og er finansiert av Boston Scientific. Midlene utbetales til en spesifikk forskningskonto administrert av Sykehuset i Sydvestjylland, Universitetssykehuset i Syddanmark, Esbjerg, Danmark, og er underlagt offentlig revisjon under Rigsrevisionen.

Det nåværende prosjektet er uavhengig av tilskuddene som er oppført og det er ingen interessekonflikter.