人工膝関節全置換術前の凍結神経融解症

はじめに デンマークおよびその他のヨーロッパ諸国では​​、すべての慢性疼痛状態の 20% が変形性関節症 (OA) に関連しており、この病状の発生率は大幅に増加する可能性があります。 膝 OA の治療は通常、痛みの緩和に焦点を当てていますが、現在の保守的な治療オプションの効果は依然として小さいから中等度であり、ほとんどが副作用を伴います。 多くの場合、患者は代わりに部分的/全膝関節形成術 (TKA) を受けることがあります。 米国では、TKA 手続きの数は 2030 年までに 85% (126 万件) 増加すると予測されています。 TKA は、末期の変形性膝関節症の有効な治療法であると考えられていますが、手術後の期間は中等度から重度の痛みが特徴です。 術後の痛みは、早期の歩行、モチベーション、可動域を阻害し、リハビリテーション、患者の満足度、および全体的な結果を損ないます。 この点で、患者の 20% 以上が、手術後に永続的で変化のない痛みを経験することが示されています。 術後の痛みを軽減するために、多くのマルチモーダルなアプローチが提案され、実施されてきましたが、結果はまちまちでしたが、TKA 後の術後疼痛治療の最適な戦略はまだ確立されていません。

これらの結果を検討すると、低リスクで低侵襲の疼痛管理に焦点を当てる必要があります。 生殖神経を標的とする能力の新たな進歩は、その点で有望です。 Cryoneurolysis は低温を適用することを可能にしました [-20°C; -100°C] をターゲットの経皮末梢神経に与え、ウォーラー変性を引き起こします。 これは神経機能を破壊しますが、神経束の構造要素は無傷のままであり、時間をかけて神経の完全な再生と機能回復を可能にします. 末梢神経の凍結神経溶解術は、腰椎椎間関節痛、足底筋膜炎、後頭神経痛、開胸後疼痛症候群、モートン神経腫などのさまざまな慢性疼痛状態の痛みを軽減することが示されています。

最近、私たちの研究センターなどは、表在膝神経を凍結神経溶解療法で標的にすることが可能であることを示しており、凍結神経溶解療法が前に提供された場合、統計的に有意な入院期間の減少、処方されたオピオイドの減少、および TKA 後の膝の症状の軽減が観察されました。手術。 これらの結果は、凍結神経溶解がリハビリテーションと全体的な転帰を大幅に改善する可能性を示唆しています。 それにもかかわらず、これらの研究は、その有効性と安全性を確認するための十分な検出力と対照群を欠いています。 さらに、凍結神経融解症の最適な凍結プロトコルはまだ概説されていません。 これには、神経標的の識別、プローブの配置、標的組織の解剖学的位置などの重要な要因にも依存する、サイクル数、持続時間、強度、および解凍時間が含まれます。

本研究は、ターゲットの膝神経に関連してアブレーション ゾーンの正確な制御を可能にする方法論を利用する最初のものです。 神経は、電気的神経刺激と超音波を使用して識別されます。これにより、神経構造の固有の変動とは無関係に、各患者に固有の神経構造の識別が可能になり、また、患者のセキュリティの観点から、隣接する神経血管構造が考慮されますそして解剖学的構造の変化。 私たちのセンターでは、このフレームワークを使用して 500 回以上のアブレーションを実施しましたが、重大な有害事象は発生していません。

凍結神経溶解術が術後の痛みをうまく軽減し、結果としてオピオイドの使用、早期の歩行、リハビリテーションの改善、および全体的な転帰の軽減に成功した場合、それは大きな社会経済的影響をもたらすでしょう. 最後に、凍結神経融解症による痛みの治療のための効果的で安全なプロトコルを開発および確立することは、疼痛医学および凍結鎮痛の分野内のより広範なコンテキストでの実装の最初のステップです。

目的 現在のプロジェクトの主な目的は、TKA 後のオピオイド摂取と術後疼痛を軽減するという提案された能力における凍結神経融解症の有効性を判断することです。

二次的な目的は、そのような治療が機能的パフォーマンス、生活の質、患者の満足度に影響するかどうかを評価することです。

最後に、今後の研究と将来の研究のための安全で効果的な凍結プロトコルの開発

試験デザイン この試験は、TKA を受けている患者における凍結神経溶解療法の有効性を試験するために設計された、単一センターの無作為化対照試験です。 患者は、凍結神経溶解療法介入群（CRYO）または偽群（SHAM）のいずれかにランダムに割り当てられ、ベースライン時およびTKA後14日後、90日後、および180日後に評価されます。 テストには、患者報告アウトカム (PRO) と客観的な機能測定の両方が含まれます。

ランダム化は、グループ CRYO またはグループ SHAM のいずれかで 2、4、および 6 のランダム ブロック サイズを使用して、1:1 の割り当て比率でコンピューター生成ブロック ランダム化として実行されます。 無作為化の制限は、割り当ての隠蔽を確実にするために開示されず、シーケンスは外部の共同研究者によって実行されます。

プラセボ効果を説明し、バイアスのリスクを軽減するために、患者、セラピスト、およびデータ管理者は割り当てを知らされません。 割り当てコードは封印された封筒に隠され、凍結神経融解術を行う外科医のみが利用できます。 盲検は、冷凍神経溶解治療と同じ手順を含むが凍結温度のない偽試験を使用して保証されます。 したがって、両方のグループの手順の結果として目に見えるマークは似ています。

予期しない問題が発生した場合、および治験責任医師と医師が絶対に必要と判断した場合、試験の完全性と機密性を維持する緊急の盲検解除手順に従って盲検解除が行われます。

介入 グループは、偽または凍結神経溶解療法を受けるように割り当てられます。 介入とTKAの後、SHAMグループとCRYOグループの両方が、標準的なリハビリテーションプログラム、標準的な鎮痛薬およびオピオイドを受けます。

凍結神経溶解術 凍結神経溶解術は低侵襲の処置であり、1960 年代から使用されています。 方法論は時間をかけて開発され、超音波誘導プローブ挿入の出現とともに、複数の慢性疼痛状態を治療することが可能になりました. 現在のプロジェクトには、OA 関連の痛みの治療における、凍結神経融解症の新規の適用と試験が含まれます。 凍結神経溶解治療を行うために使用される装置は、VISUAL-ICE (Galil Medical, Arden Hills, MN) です。 このデバイスの背後にある理論的根拠は、低温条件が神経機能を変化させる可能性があることを示す以前の報告に基づいています。 この技術は、ウォーラー変性としても知られる神経の可逆的破壊を可能にし、神経シグナル伝達を妨げ、多くの病状における痛みや運動機能障害を潜在的に緩和します。 神経損傷の重症度は、凍結神経溶解を行うために使用される温度に依存します。 現在の研究の目標は、-20°C から -100°C の間の適用温度であり、神経の元の構造的足場が保存され、神経上膜および神経内膜に沿った軸索の予測可能な再成長を可能にし、神経の再支配を可能にします。時間の経過とともに感覚受容器。 この神経の再生は確立された原理であり、神経の感覚機能が戻ることを意味します。

VISUAL-ICE は、アルゴンとヘリウムの組み合わせを使用して、-20 ～ -100°C の温度の高度に局所化されたコールド ゾーンを作成します。 神経の位置を正確に決定し、隣接する神経血管構造と解剖学的構造の変化を説明するために、超音波視覚化によって誘導されるターゲット AFCN と IBSN にプローブを経皮的に挿入します。 標的位置は、治療前に患者の皮膚に直接描かれ、それに沿って局所麻酔薬が治療前に皮下注射されます。 各標的部位での凍結神経溶解には、3 分間の凍結サイクルが 2 回必要で、解凍サイクルは 20 ～ 40 秒です。 温度プローブは、制御された冷却効果を確保し、神経損傷を制御するために、標的神経および凍結神経溶解プローブに隣接して挿入されます。

偽の介入には、上記と同じ手順が含まれますが、凍結温度を考慮しない偽のプローブを使用します。

人工膝関節全置換術 プライマリ TKA は、訓練を受けた整形外科医によって、前方正中切開および内側傍膝蓋関節切開術を使用して行われます。 CRYO 群の凍結神経溶解療法を除いて、すべての患者は同様の周術期疼痛管理を受けました。

リハビリテーション すべての患者は、標準的なリハビリテーション プロトコルの対象となります。 手術当日、患者は理学療法士と看護スタッフの助けを借りて動員され始め、標準的な運動の指導を受けます。 すべての患者は、書面で運動計画を受け取ります。 必要に応じて、患者は滞在中により集中的なリハビリを受けたり、長期滞在したりします。 退院後、すべての患者は、理学療法士による 2 週間および 3 か月のコントロールに招待されます。

鎮痛薬とオピオイド TKA 中、すべての患者は、アドレナリンを含む 150ml 2mg/ml ロピバカインによる局所浸潤麻酔 (LIA) の標準プロトコルを受けます。セメント固定前に後嚢に 50ml、内側靭帯に 25ml、外側靭帯に 25ml皮膚閉鎖中の皮下組織に50ml。

手術後、すべての適格な患者は、標準プロトコルの鎮痛剤を受け取ります: パラセタモール 1000 mg x 4、イブプロフェン 400 mg x 4、必要に応じてモルヒネ 10 mg 1日80mg。 モルヒネ錠剤の最大用量に達した患者は、翌日からデポーの投与を開始します。

データ収集方法 鎮痛薬の摂取 オピオイドの摂取は、膝関節形成術後の最初の 14 日間に評価され、患者の薬物摂取アンケートを使用して評価されます。 今後の使用と処方は、プロジェクト期間中の処方薬の国家記録医療記録 (Fælles Medicin Kort) によって管理されます。 患者は、イブプロフェン、パラセタモール、モルヒネ、および必要に応じてデポーモルヒネを含む標準的な鎮痛剤の処方箋を TKA 後に受け取ります。

痛み 痛みの強さは、VAS 痛みの強さスコアを使用して評価されます。 VAS は、多様な集団で広く使用されている研究および臨床ツールです33。 VAS は、通常は長さ 100 mm の連続的な尺度で構成され、スコアが 0 の場合は「痛みなし」、スコアが 100 の場合は「想像できる最悪の痛み」という 2 つの言語記述子によって固定されます。 VAS は、回答者が現在の痛みの強さを表すポイントをマークするよう求められる自己申告ツールです。 これにより、範囲 [0 ～ 100mm] のスコア (0 と回答者マークの間の距離) が得られます。これは、完了するのに 1 分未満で済み、管理とスコアリングにほとんどトレーニングを必要とせず、信頼できると報告されています34。 強度に加えて、場所、期間、種類などの他の痛みの特徴も記録されます。

機能的パフォーマンス 機能的パフォーマンスは、30 秒間の椅子立ちテスト、40 メートルの早足歩行テスト、9 段階の階段昇降テスト、および MVC 力によって評価されます。 30 秒間の椅子立ちテストは、30 秒間、座ってから立つ動作を繰り返すことで構成されます。 開始位置は座って、足を床に平らに置き、肩幅に開いて、腕を胸の上で交差させます. 腰と膝を完全に伸ばした立位に姿勢を変えてから、腰を下ろして座面に完全に接触させます。 テストは通常​​の履物で実施され、椅子は背もたれがまっすぐで、腕がなく、座面の高さが 43 cm で、壁に立てかけられている必要があります。 1回でも動作を実行できない場合は、手を脚に置くか、通常の移動補助具を使用できます。結果は、適応テストのスコアとして報告されます。 結果は、タスクの期間中に実行された完全な椅子スタンドの総数です (1 つの椅子スタンドは、座る動作が続くスタンドを表します)。

40m の早足歩行テストは、10m のマークされた歩道に沿ってできるだけ速く安全に歩き、コーン/テープの周りを回って戻ることで構成されます。 これを合計距離 40 m 繰り返します。 テストは通常​​の履物で実施され、通常の歩行補助具が許可され、記録されます。 結果は速度で表されます。 つまり、歩行距離 (40m) をタスクの実行時間で割ったものです。 ターン中はタイミングが一時停止します。

9 段階の階段昇降テストは、できるだけ速く安全に階段を上り下りするテストです。 一連の階段は、好ましくは、段の高さが約９段である。 20cm、手すり付き。 テストは通常​​の履物で実施され、通常の歩行補助具が許可され、記録されます。 結果は、タスクを実行する合計時間です。

大腿四頭筋の強度は、膝伸筋の等尺性 MVC 力を測定して評価されます。 患者は椅子に座り、膝と股関節を 90° に曲げ、骨盤と胸部をストラップで固定します。 椅子の背もたれに取り付けられ、力変換器に接続された非伸張性チェーンは、くるぶしのすぐ近くに配置されます。 患者は、チェーンに対してできるだけ強く押す 3 つの膝の伸展を実行するように求められます。その間に 1 分間の休憩が必要です。 3 つの MVC のうち、最も高いピーク値が MVC 力として採用されます。

PRO データ PRO データは、膝関節形成術後のロバの痛みと機能に対して特に開発および検証されたオックスフォード膝スコア (OKS) を使用して記録されます。 OKS は、患者の機能レベル、日常生活動作、過去 4 週間の痛みに関する 12 の質問で構成されています。

健康関連の生活の質は、SF-36 アンケートを使用して評価されます。 SF-36 には 8 つの次元があります。身体機能、身体的役割、体の痛み、一般的な健康、活力、社会的機能、感情的役割、および精神的健康。 これは、検証済みで広く使用されているアンケートです。

壊滅的な痛みは、壊滅的な痛みのスケールを使用して評価されます。 質問は、痛みを経験したときの思考や感情を示し、反芻、拡大、無力感に関するサブスケールも含まれています。

有害作用 すべての有害作用は、凍結神経融解症とモルヒネ摂取の両方について、事前に指定された症状目録と自由回答形式の質問の両方を使用して記録されます。

統計的方法 連続結果の経験的分布を評価するために、スチューデント化された残差の目視検査を適用して、正規性の仮定が妥当かどうかを評価します。

治療グループは、ベースラインの人口統計学的および予後測定に基づいて比較可能性について検討されます。 治療意図（ITT）分析は、割り当てられたすべての患者に使用され、混合効果モデルは、ベースラインから治療後およびフォローアップまでの凍結神経溶解治療の効果を決定するために、継続的な結果測定に使用されます[グループ間因子: CRYO 対 SHAM、グループ内係数: 時間]。 モデルは、外れ値を考慮するために堅牢な推定方法を使用します。 すべての P 値 < 0.05 は、統計的に有意と見なされます。

有害性 有害作用は、南デンマークの健康研究倫理に関する地域委員会のガイドラインに従って、7 日以内に記録および報告されます。 年に一度、治験責任医師は、患者の安全性の評価とともに、その期間中に発生したすべての予想および予想外の副作用を報告します。

凍結神経溶解術 凍結神経溶解術は、-20°C ～ -100°C の温度を適用することにより、神経束の構造要素を無傷のままにしながら、神経の構造と伝導を破壊するウォーラー変性を引き起こす低侵襲の処置です。 この温度範囲では、神経が可逆的に破壊され、完全な再生と機能回復が可能になります。 前臨床研究で、Hsu と Stevenson 39 は、凍結神経溶解治療後のラットの神経を組織学的に調べ、ベースラインと比較して、8 週間後に有意な軸索再生と再ミエリン化を観察し、凍結神経溶解後 16 週間で完全な軸索再生を観察しました。 したがって、標的神経は、ラットの永久的な損傷を受けることはありません。 損傷後の感覚末梢神経の再生は十分に確立された原則ですが、神経損傷の性質に依存します。 再生は主に周囲の神経内膜、神経周囲および神経外膜構造の完全性に依存しており、動物モデルでは-20°C～-100°の温度範囲で影響を受けないことが示されています。 これは、低体温に対するコラーゲンと線維芽細胞の顕著な回復力によって説明される可能性があります。 熱によるアブレーションなどの他の治療法とは対照的に、凍結神経融解症は軽度の病変を誘発します。 ヒトにおける凍結神経融解症の組織学的結果を調査した研究はありませんが、動物モデルと同時にヒトの臨床結果を調査した研究は、凍結神経融解症の効果が同等であることを示唆しています。 これはまた、痛みの感覚が時間の経過とともに回復する可能性があることを意味し、研究では、凍結神経溶解治療後に感覚能力が徐々に増加することを示しています. 凍結神経溶解療法は、慢性疼痛の治療薬ではありません。 現在の研究では、超音波を使用して温度プローブを標的の神経に隣接させ、凍結神経溶解プローブを挿入して、指定された温度で制御された冷却効果を確保し、神経の損傷を制御し、安全性を高めます。 さらに、関心のある神経 (IBSN、AFCN) は、膝を囲む固有受容神経よりも膝の反対側にあります。 したがって、固有受容は影響を受けません。

凍結神経溶解治療に関連する悪影響には、皮膚の凍傷、脱毛症、皮膚の色素脱失、および周囲の構造への損傷が含まれます。 これらの影響は多くの場合軽度であり、プローバー解凍オプションと細心の注意を払った皮膚予防策を使用して、手順中の慎重な技術で回避できます. 現在の研究の手順は、訓練を受けた整形外科医によって実行されます。 凍結神経溶解術は侵襲的な処置であるため（最小限ですが）、副作用には出血、あざ、発赤、感染、治療部位の無感覚領域の発生などがあります。 膝 OA (n=180) の凍結神経融解を調査した最近の研究では、感覚の変化 (20%)、かさぶた (5%)、かゆみ (5%)、局所痛 (21%)、しびれ (53%) などの副作用が観察されました。 、腫れ（36％）、触診時の圧痛（17.8％）、うずき（11％）、上記に加えて. これらの影響の大部分は、重症度が軽度に分類され、30 日以内に解消されました。 別の研究では、3 か月の追跡調査で持続的なしびれやその他の神経学的影響の訴えは報告されていません。

現在のプロジェクトでは、超音波視覚化を使用して神経の位置を正確に特定し、隣接する神経血管構造と解剖学的構造の変化を考慮します。

神経腫形成または神経炎のリスクがありますが、これらは非常にまれです. 2 つの異なるレビューでは、凍結神経融解症の結果として永続的な神経損傷の報告例は​​なく、これまでのところ、凍結神経融解症治療後の神経炎の報告例は​​ 1 つだけであると述べられています 47。 これは、現在の臨床プロトコルの著者が文献を検索して観察したことと一致しています。 本研究の研究者は、同様の以前に承認されたプロトコル (S-20180089) の一部として、500 回以上のアブレーションを行った凍結神経融解による治療を提供した豊富な経験を持ち、深刻な有害事象は報告していません。

鎮痛薬とオピオイド オピオイドは、中等度および重度の痛みを軽減するために広く使用されています。 それにもかかわらず、これらには考慮すべき重要な制限があります。 オピオイド関連の副作用には、オピオイド使用障害、吐き気、便秘、口渇、めまい、眠気、転倒、エネルギー不足、術後感染症、内分泌障害、免疫機能の変化、呼吸抑制、誤用、乱用が含まれますが、これらに限定されません。

研究倫理 プロジェクトは、ヘルシンキ宣言に従って実施されます。 さらに、このプロジェクトは ClinicalTrials.gov に登録されます。

研究デザイン、適格基準、および安全対策を考慮すると、現在のプロジェクトには、参加患者に対する特別なリスクは含まれていません。 リスクの大部分は医師の診察を必要とせず、局所麻酔薬や凍結神経融解症の結果として深刻な悪影響が生じることは非常にまれです。 臨床の専門家が、問い合わせや副作用に対応します。 有害作用が確認された場合、患者は関連する臨床部門に紹介され、デンマークの健康保障制度の一環として、必要に応じてケアが提供されます。 このプロジェクトは、デンマークの患者補償法に従ってカバーされています。 . 治験責任医師は、治験プロセスとデータを継続的に見直します。

現在のプロジェクトの潜在的な利点には、大幅な痛みの軽減、オピオイド摂取の減少、リハビリテーションの改善の結果としての機能的能力と生活の質の向上が含まれます。 これは、患者の生活に重大な影響を与えるだけでなく、重大な社会経済的結果をもたらす可能性があります。

OA 試験で報告されたプラセボ効果が大きいため、仮説を検証するには偽のグループを含める必要があります 51。 さらに、関連するリスクは最小限に抑えられ、偽の治験の実施に関して誤解を招く性質は、インフォームド コンセントのプロセス中に適切に開示され、患者に受け入れられます。 偽のグループは、現在の基準に従って実装されています

プロトコルの修正 試験の完全性を維持するために、研究の目的、デザイン、患者集団、サンプルサイズ、またはその他の関連手順の変更を含む、研究の実施に影響を与える可能性のあるプロトコルの変更は、健康研究倫理に関する地域委員会に正式に報告されます。南デンマークと裁判登録。

データ管理 すべてのデータは電子的に保管され、参加者コードに従ってファイルされます。 データ入力は常に同じ研究者によって処理され、定義済みの研究フォームに基づいた明確で標準的な用語を使用します。 すべてのデータの完全なバックアップが定期的に実行され、データ セキュリティの要求を満たす暗号化された接続と制限されたアクセスを介して、南デンマーク地域の安全なサーバーに保存されます。 データは 10 年間保存されます。

機密保持 患者情報を含む研究に関連するすべての情報は、デンマークのエスビャーグにある南デンマークの大学病院、南西ユトランドの病院で、アクセスが制限された状態で安全に保管されます。 データは、参加者の機密性を維持するためにコード化された ID 番号によって識別され、個別に保存されます。 調査員は守秘義務を負っています。

プロジェクトはデンマークのデータ保護庁に報告され、一般データ保護規則 (GDPR) およびデンマークのデータ保護法に従って処理されます。

データへのアクセス 完全なデータ セットは、主任研究者の要求に応じて入手できます。 すべての共有データは完全に匿名化されます。

経済 現在のプロジェクトは Carsten Kock-Jensen, MD, CRPS Center South, Hospital of South West Justland によって開始され、Boston Scientific から資金提供を受けています。 資金は、南西ユトランドの病院、南デンマークの大学病院、エスビャーグ、デンマークによって管理される特定の研究口座に支払われ、Rigsrevisionen の下で公的監査の対象となります。

現在のプロジェクトは、リストされている助成金から独立しており、利益相反はありません。