Crioneurólisis antes de la artroplastia total de rodilla

INTRODUCCIÓN En Dinamarca y el resto de Europa, el 20% de todas las condiciones de dolor crónico están relacionadas con la osteoartritis (OA) y es probable que la incidencia de esta patología aumente significativamente. El tratamiento de la artrosis de rodilla generalmente se enfoca en el alivio del dolor; sin embargo, los efectos de las opciones de tratamiento conservador actuales siguen siendo de pequeños a moderados y la mayoría están asociados con efectos secundarios. En muchos casos, los pacientes pueden someterse alternativamente a una artroplastia parcial/total de rodilla (TKA). Se prevé que la cantidad de procedimientos de TKA en los EE. UU. crezca un 85 % (1,26 millones de procedimientos) para 2030. La TKA se considera un tratamiento eficaz para la osteoartritis de rodilla en etapa terminal, sin embargo, el período posterior a la cirugía se caracteriza por un dolor de moderado a intenso. El dolor posoperatorio inhibe la deambulación temprana, la motivación y el rango de movimiento, lo que compromete la rehabilitación, la satisfacción del paciente y los resultados generales. En este sentido, se ha demostrado que más del 20% de los pacientes experimentan dolor persistente y sin cambios después de la cirugía. En un intento por atenuar el dolor posoperatorio, se han propuesto e implementado muchos enfoques multimodales, con resultados mixtos; sin embargo, aún no se ha establecido una estrategia óptima para el tratamiento del dolor posoperatorio después de la ATR.

Al revisar estos resultados, el enfoque debe estar en el manejo del dolor mínimamente invasivo y de bajo riesgo. Los nuevos avances en la capacidad de dirigirse a los nervios geniculares son prometedores en ese sentido. La crioneurolisis ha permitido aplicar temperaturas bajas [-20°C; -100°C] a un nervio periférico percutáneo diana, causando degeneración walleriana. Esto interrumpe la función nerviosa mientras que los elementos estructurales del haz nervioso permanecen intactos, lo que permite una regeneración completa y una recuperación funcional del nervio con el tiempo. Se ha demostrado que la crioneurolisis en los nervios periféricos proporciona alivio del dolor en una variedad de afecciones de dolor crónico, como el dolor en las articulaciones facetarias lumbares, la fascitis plantar, la neuralgia occipital, el síndrome de dolor postoracotomía y el neuroma de Morton.

Recientemente, nuestro centro de investigación y otros han demostrado que es posible atacar los nervios geniculares superficiales con crioneurólisis y los estudios han observado una reducción estadísticamente significativa en la estancia hospitalaria, una disminución en los opioides prescritos y menos síntomas en la rodilla después de la artroplastia total de rodilla cuando la crioneurólisis se proporciona antes de la cirugía. operación. Estos resultados sugieren un potencial para la crioneurolisis para mejorar significativamente la rehabilitación y los resultados generales. Sin embargo, estos estudios carecen de potencia adecuada y de un grupo de control para confirmar su eficacia y seguridad. Además, queda por esbozar el protocolo de congelación óptimo para la crioneurólisis. Esto implica el número de ciclos, la duración, la intensidad y el tiempo de descongelación, que también depende de factores cruciales, como la identificación del objetivo nervioso, la colocación de la sonda y la ubicación anatómica del tejido objetivo.

El presente estudio es el primero en utilizar una metodología que permite un control preciso de la zona de ablación en relación con los nervios geniculares objetivo. Los nervios se identifican mediante estimulación nerviosa eléctrica y ultrasonido, lo que permite identificar estructuras nerviosas específicas para cada paciente, independientemente de la variación inherente de las estructuras neurales, y también, desde el punto de vista de la seguridad del paciente, considera las estructuras neurovasculares adyacentes. y variaciones en las estructuras anatómicas. Hemos realizado en nuestro centro más de 500 ablaciones, utilizando el marco, sin ningún evento adverso grave.

Si la crioneurolisis atenúa con éxito el dolor posoperatorio y, como resultado, el uso de opioides, la deambulación más temprana, la mejora de la rehabilitación y los resultados generales, tendría implicaciones socioeconómicas masivas. Finalmente, desarrollar y establecer un protocolo eficaz y seguro para el tratamiento del dolor con crioneurólisis, es un paso inicial para su implementación en un contexto mucho más amplio dentro del campo de la medicina del dolor y la crioanalgesia.

OBJETIVOS El objetivo principal del proyecto actual es determinar la eficacia de la crioneurólisis en su capacidad propuesta para reducir la ingesta de opioides y el dolor posoperatorio después de la artroplastia total de rodilla.

El objetivo secundario es evaluar si dicho tratamiento afecta el desempeño funcional, la calidad de vida y la satisfacción del paciente.

Finalmente, desarrollo de protocolos de congelación seguros y eficaces para próximos estudios e investigaciones futuras.

DISEÑO DEL ENSAYO Este estudio es un ensayo controlado, aleatorizado y de un solo centro diseñado para evaluar la eficacia del tratamiento con crioneurolisis en pacientes sometidos a ATR. Los pacientes serán asignados al azar en un grupo de intervención de crioneurolisis (CRYO) o un grupo simulado (SHAM) y serán evaluados al inicio y después de 14 días, 90 días y 180 días después de la ATR. Las pruebas incluirán resultados informados por el paciente (PRO) y mediciones funcionales objetivas.

La aleatorización se realizará como una aleatorización de bloques generada por computadora con una proporción de asignación de 1:1 usando tamaños de bloques aleatorios de 2, 4 y 6 en el grupo CRYO o en el grupo SHAM. Las restricciones de aleatorización no se divulgarán para garantizar el ocultamiento de la asignación y la secuencia será realizada por un coinvestigador externo.

Para tener en cuenta el efecto placebo y reducir el riesgo de sesgo, los pacientes, los terapeutas y el administrador de datos estarán cegados a la asignación. El código de asignación se ocultará en un sobre cerrado, que estará disponible solo para el cirujano que realiza el procedimiento de crioneurolisis. El cegamiento se asegurará mediante un ensayo simulado que incluya los mismos procedimientos que el tratamiento de crioneurolisis pero sin temperaturas bajo cero. Así, las marcas visibles como resultado de los procedimientos en ambos grupos serán similares.

En caso de problemas inesperados y si los investigadores y el médico lo consideran absolutamente necesario, el desenmascaramiento se realizará de acuerdo con los procedimientos de desenmascaramiento de emergencia que mantendrán la integridad y confidencialidad del estudio.

INTERVENCIONES Los grupos se asignarán para recibir tratamiento simulado o crioneurólisis. Después de la intervención y la TKA, tanto el grupo SHAM como el CRYO recibirán programas de rehabilitación estándar, analgésicos estándar y opioides.

Crioneurólisis La crioneurólisis es un procedimiento mínimamente invasivo y ha estado en uso desde la década de 1960. La metodología se ha desarrollado con el tiempo y, junto con el advenimiento de la inserción de la sonda guiada por ultrasonido, se ha vuelto posible tratar múltiples afecciones de dolor crónico. El proyecto actual involucra la novedosa aplicación y prueba de la crioneurolisis, en el tratamiento del dolor relacionado con la OA. El dispositivo utilizado para realizar el tratamiento de crioneurolisis es el VISUAL-ICE (Galil Medical, Arden Hills, MN). El fundamento detrás de este dispositivo se basa en informes anteriores que muestran que las condiciones de baja temperatura pueden alterar la función nerviosa. Esta tecnología permite la destrucción reversible de los nervios, también conocida como degeneración walleriana, que impide la señalización nerviosa y alivia potencialmente el dolor y la disfunción motora en varias afecciones médicas. La gravedad del daño nervioso depende de las temperaturas utilizadas para realizar la crioneurolisis. El objetivo del estudio actual es aplicar temperaturas entre -20 °C y -100 °C a las que se conserva el andamiaje estructural original del nervio, lo que permite un crecimiento predecible del axón a lo largo del epineuro y el endoneuro, lo que permite la reinervación de los receptores sensoriales a lo largo del tiempo. Esta regeneración del nervio es un principio bien establecido y significa que las capacidades sensoriales de los nervios regresan.

El VISUAL-ICE utiliza una combinación de argón y helio para crear una zona fría muy localizada con temperaturas entre -20 y -100 °C. Se insertará una sonda de forma percutánea en el AFCN e IBSN de destino guiada por visualización de ultrasonido para determinar con precisión la ubicación del nervio y tener en cuenta las estructuras neurovasculares adyacentes y las variaciones en las estructuras anatómicas. Las ubicaciones objetivo se dibujan directamente en la piel de los pacientes antes del tratamiento, a lo largo de las cuales se inyectará una dosis de anestésico local por vía subcutánea antes del tratamiento. La crioneurolisis en cada sitio objetivo requiere 2 ciclos de congelación con una duración de 3 minutos y ciclos de descongelación de entre 20 y 40 segundos. Se insertará una sonda de temperatura junto al nervio objetivo y la sonda de crioneurolisis para garantizar un efecto de enfriamiento controlado y controlar el daño al nervio.

La intervención simulada incluye los mismos procedimientos que se describieron anteriormente pero utilizando una sonda simulada que no permite temperaturas bajo cero.

Artroplastia total de rodilla La artroplastia total de rodilla la realizan cirujanos ortopédicos capacitados mediante una incisión en la línea media anterior y una artrotomía pararrotuliana medial. Aparte de la crioneurólisis para el grupo CRYO, todos los pacientes recibieron un tratamiento del dolor perioperatorio similar.

Rehabilitación Todos los pacientes estarán sujetos a un protocolo estándar de rehabilitación. El día de la operación se empieza a movilizar a los pacientes con la ayuda de los fisioterapeutas y del personal de enfermería y se les instruye en ejercicios estándar. Todos los pacientes reciben el plan de ejercicios por escrito. Si es necesario, los pacientes reciben una rehabilitación más intensiva durante la estancia y/o tienen una estancia más larga. Después del alta del hospital, todos los pacientes son invitados a un control de dos semanas y tres meses con un fisioterapeuta.

Analgésicos y opioides Durante la ATR todos los pacientes reciben un protocolo estándar de anestesia local infiltrativa (AIA) con 150ml 2mg/ml de Ropivacaína con Adrenalina: 50ml en la cápsula posterior antes del cementado, 25ml en los ligamentos mediales, 25ml en los ligamentos laterales y 50 ml en subcutis durante el cierre de la piel.

Después de la operación, todos los pacientes elegibles reciben analgésicos del protocolo estándar: paracetamol 1000 mg x 4, ibuprofeno 400 mg x 4, morfina 10 mg si es necesario, máx. 80 mg por día. Los pacientes que alcanzan la dosis máxima de tabletas de morfina comienzan a recibir el depósito a partir del día siguiente.

MÉTODOS DE RECOGIDA DE DATOS Ingesta de analgésicos La ingesta de opioides se evaluará durante los primeros 14 días posteriores a la artroplastia de rodilla y se evaluará mediante un cuestionario de ingesta de medicamentos del paciente. El uso posterior y las recetas se controlarán a través de registros médicos registrados a nivel nacional (Fælles Medicin Kort) de medicamentos recetados durante el período del proyecto. Los pacientes reciben una prescripción analgésica estándar después de la ATR que comprende ibuprofeno, paracetamol, morfina y, si es necesario, morfina de depósito.

Dolor La intensidad del dolor se evaluará utilizando la puntuación de intensidad del dolor VAS. La EVA es una herramienta clínica y de investigación ampliamente utilizada en diversas poblaciones33. La EVA consta de una escala continua, típicamente de 100 mm de longitud, anclada por dos descriptores verbales, "sin dolor" para la puntuación de cero y "peor dolor imaginable" para la puntuación de 100. VAS es una herramienta de autoinforme en la que se le pide al encuestado que marque el punto que representa la intensidad actual de su dolor. Esto proporciona una puntuación (la distancia entre 0 y la marca de los encuestados) en el rango [0-100 mm], que tarda <1 minuto en completarse, requiere poca capacitación para administrar y puntuar y se ha informado que es confiable34. Además de la intensidad, también se registrarán otras características del dolor, como la ubicación, la duración y el tipo.

Desempeño funcional El desempeño funcional se evaluará mediante la prueba de pie de una silla de 30 segundos, la prueba de caminata rápida de 40 m, la prueba de subir escaleras de 9 pasos y la fuerza MVC. La prueba de pararse en una silla de 30 segundos consiste en movimientos repetidos de sentarse a pararse durante 30 segundos. La posición inicial es sentado, con los pies apoyados en el suelo, separados al ancho de los hombros y con los brazos cruzados sobre el pecho. La posición cambia a estar de pie, con las caderas y las rodillas completamente extendidas, seguido de volver a sentarse, con las nalgas tocando completamente el asiento. La prueba se realiza con calzado habitual y la silla debe ser de respaldo recto, sin brazos, altura del asiento 43 cm, apoyada contra una pared. En los casos en que el movimiento no se puede realizar ni una sola vez, se permite colocar las manos sobre las piernas o se puede usar una ayuda para la movilidad regular; el resultado se informa como una puntuación de prueba adaptada. El resultado es el número total de paradas de silla completas realizadas durante la duración de la tarea (una parada de silla representa una parada seguida de un movimiento de sentarse).

La prueba de marcha rápida de 40 m consiste en caminar lo más rápido posible, pero de forma segura, a lo largo de una pasarela señalizada de 10 m, luego dar la vuelta a un cono/cinta y regresar. Esto luego se repite para una distancia total de 40 m. La prueba se realiza con calzado habitual y se permite y registra la ayuda habitual para la marcha. El resultado se expresa como velocidad. es decir, la distancia a pie (40 m) dividida por el tiempo para realizar la(s) tarea(s). El tiempo se detiene durante los turnos.

La prueba de subir escaleras de 9 pasos consiste en subir y bajar un tramo de escaleras lo más rápido posible, pero de manera segura. El tramo de escaleras tiene preferiblemente 9 escalones, altura de escalón aprox. 20 cm, con pasamanos. La prueba se realiza con calzado habitual y se permite y registra la ayuda habitual para la marcha. El resultado es el tiempo total para realizar la(s) tarea(s).

La fuerza del cuádriceps se evaluará midiendo la fuerza isométrica MVC de los extensores de la rodilla. Los pacientes estarán sentados en una silla con la rodilla y la cadera flexionadas a 90° y con la pelvis y el tórax sujetos por correas. Se colocará una cadena no extensible unida al respaldo de la silla y conectada a un transductor de fuerza justo proximal al maléolo. Luego se le pedirá al paciente que realice tres extensiones de rodilla empujando lo más fuerte posible contra la cadena, con 1 minuto de descanso entre ellas. El valor máximo más alto de los tres MVC se tomará como la fuerza MVC.

PRO-datos PRO-datos se registrarán utilizando el Oxford Knee Score (OKS) desarrollado y validado específicamente para evaluar el dolor y la función después de la artroplastia de rodilla. El OKS consta de 12 preguntas sobre el nivel de funcionamiento, las actividades de la vida diaria y el dolor de los pacientes durante las cuatro semanas anteriores.

La calidad de vida relacionada con la salud se evaluará mediante el cuestionario SF-36. El SF-36 incluye ocho dimensiones; funcionamiento físico, rol físico, dolor corporal, salud general, vitalidad, funcionamiento social, rol emocional y salud mental. Es un cuestionario validado y ampliamente utilizado.

El catastrofismo del dolor se evaluará utilizando la escala de catastrofismo del dolor. Las preguntas indican pensamientos y sentimientos al experimentar dolor y también incluyen subescalas sobre rumiación, magnificación e impotencia.

Efectos adversos Todos los efectos adversos se registrarán mediante inventarios de síntomas preespecificados y preguntas abiertas sobre la crioneurólisis y la ingesta de morfina.

MÉTODOS ESTADÍSTICOS Para evaluar las distribuciones empíricas de los resultados continuos, se aplicará una inspección visual de los residuos estudentizados para evaluar si la suposición de normalidad es razonable.

Se examinará la comparabilidad de los grupos de tratamiento en función de las medidas demográficas y de pronóstico iniciales. Se usará un análisis por intención de tratar (ITT) para todos los pacientes asignados y se usará un modelo de efectos mixtos en las medidas de resultado continuas para determinar los efectos del tratamiento con crioneurolisis desde el inicio hasta el postratamiento y los seguimientos [factor entre grupos : CRYO vs SHAM, dentro de los grupos factor: tiempo]. El modelo utilizará métodos de estimación robustos para tener en cuenta los valores atípicos. Todos los valores de P < 0,05 se considerarán estadísticamente significativos.

DAÑOS Cualquier efecto adverso se registrará e informará de acuerdo con las pautas del Comité Regional de Ética de Investigación en Salud para el sur de Dinamarca dentro de los 7 días. Una vez al año el investigador informará todos los efectos adversos esperados e inesperados que hayan ocurrido durante ese período, con una evaluación de la seguridad del paciente.

Crioneurólisis La crioneurólisis es un procedimiento mínimamente invasivo que provoca la degeneración walleriana en la que se interrumpen la estructura y la conducción nerviosas, mientras que los elementos estructurales del haz nervioso permanecen intactos mediante la aplicación de temperaturas entre -20 °C y -100 °C. Este rango de temperatura da como resultado la destrucción reversible de los nervios que permiten la regeneración completa y la recuperación funcional. En un estudio preclínico, Hsu y Stevenson 39 examinaron los nervios en ratas histológicamente después del tratamiento con crioneurólisis y observaron una regeneración axonal y una remielinización significativas después de 8 semanas y una regeneración axonal completa 16 semanas después de la crioneurólisis en comparación con el inicio. Por lo tanto, los nervios diana no sufren daño permanente en ratas. La regeneración de los nervios periféricos sensoriales después del daño es un principio bien establecido pero depende de la naturaleza del nervio dañado. La regeneración depende predominantemente de la integridad de las estructuras endoneurales, perineurales y epineurales circundantes, que se ha demostrado que no se ven afectadas en modelos animales en el rango de temperatura de -20 °C a -100 °C. Esto probablemente se explica por una notable resistencia del colágeno y los fibroblastos a la hipotermia. A diferencia de otras terapias como la ablación con calor, la crioneurolisis induce una lesión leve. Ningún estudio ha investigado los resultados histológicos de la crioneurólisis en humanos; sin embargo, los estudios que investigan los resultados clínicos en humanos junto con modelos animales sugieren que el efecto de la crioneurólisis es comparable. Esto también significa que la sensación de dolor puede regresar con el tiempo y los estudios muestran un aumento gradual en las capacidades sensoriales después del tratamiento con crioneurolisis. La crioneurolisis no es un curativo para el dolor crónico. El estudio actual insertará una sonda de temperatura, usando ultrasonido, adyacente al nervio objetivo y una sonda de crioneurólisis para garantizar un efecto de enfriamiento controlado, a las temperaturas especificadas, para controlar el daño nervioso y aumentar la seguridad. Además, los nervios de interés (IBSN, AFCN) se encuentran en el lado opuesto de la rodilla que los nervios propioceptivos que rodean la rodilla. Por lo tanto, la propiocepción no se verá afectada.

Los efectos adversos asociados con el tratamiento con crioneurolisis incluyen congelación de la piel, alopecia, despigmentación de la piel y daño a las estructuras circundantes. Estos efectos suelen ser leves y se pueden evitar con una técnica cuidadosa durante el procedimiento, con opciones de descongelación más estrictas y precauciones cutáneas meticulosas. El procedimiento en el estudio actual será realizado por un cirujano ortopédico capacitado. Debido a que la crioneurólisis es un procedimiento invasivo (aunque sea mínimo), los efectos adversos también incluyen sangrado, hematomas, enrojecimiento, infección y desarrollo de un área insensible en el sitio del tratamiento. Un estudio reciente que investigó la crioneurólisis en la artrosis de rodilla (n=180), observó efectos secundarios como sensibilidad alterada (20 %), formación de costras (5 %), picazón (5 %), dolor local (21 %), entumecimiento (53 %). , hinchazón (36%), dolor a la palpación (17,8%) y hormigueo (11%), además de los mencionados. La mayoría de estos efectos se clasificaron como de gravedad leve y se resolvieron en 30 días. Otro estudio no informó quejas de entumecimiento persistente u otro efecto neurológico a los tres meses de seguimiento.

El proyecto actual utilizará la visualización por ultrasonido para determinar con precisión la ubicación del nervio y tener en cuenta las estructuras neurovasculares adyacentes y las variaciones en las estructuras anatómicas.

Existe el riesgo de formación de neuroma o neuritis, sin embargo, estos son muy raros. Dos revisiones diferentes indicaron que no se han informado casos de daño nervioso permanente como resultado de la crioneurólisis y hasta el momento solo hay un caso informado de neuritis después del tratamiento con crioneurólisis47. Esto está en línea con lo que los autores del protocolo clínico actual han observado en su búsqueda a través de la literatura. Los investigadores del presente estudio tienen una amplia experiencia en el suministro de tratamiento con crioneurólisis y han realizado más de 500 ablaciones, como parte de un protocolo similar y previamente aprobado (S-20180089) y no han informado ningún evento adverso grave.

Analgésicos y opiáceos Los opiáceos se utilizan ampliamente para atenuar el dolor tanto moderado como intenso. Sin embargo, estos tienen importantes limitaciones que deben ser tenidas en cuenta. Los efectos adversos relacionados con los opioides incluyen, entre otros, trastorno por consumo de opioides, náuseas, estreñimiento, sequedad de boca, mareos, somnolencia, caídas, falta de energía, infección posoperatoria, endocrinopatía, alteración de la función inmunitaria, depresión respiratoria, mal uso, abuso.

ÉTICA DE LA INVESTIGACIÓN El proyecto se llevará a cabo de acuerdo con la declaración de Helsinki. Además, el proyecto se registrará en ClinicalTrials.gov.

Dado el diseño del estudio, los criterios de elegibilidad y las medidas de seguridad, el proyecto actual no incluye riesgos especiales para los pacientes participantes. La mayoría de los riesgos no requieren atención médica y los efectos adversos graves como resultado de los anestésicos locales y la crioneurólisis son muy raros. Un experto clínico estará disponible para responder a cualquier consulta o efecto adverso. Si se identifican efectos adversos, los pacientes serán remitidos al departamento clínico correspondiente y se les brindará la atención necesaria como parte del sistema de seguridad sanitaria danés. El proyecto está cubierto de acuerdo con la Ley danesa de compensación de pacientes. . Los investigadores revisarán los procesos y los datos del ensayo continuamente.

Los beneficios potenciales del proyecto actual incluyen una mayor capacidad funcional y calidad de vida como resultado de un alivio significativo del dolor, una menor ingesta de opioides y una mejor rehabilitación. Esto podría tener un impacto significativo en la vida de los pacientes, así como importantes consecuencias socioeconómicas.

La inclusión de un grupo simulado es necesaria para probar la hipótesis debido a los grandes efectos del placebo informados en los ensayos de OA51. Además, los riesgos asociados son mínimos y la naturaleza engañosa, con respecto a la administración del ensayo simulado, será adecuadamente revelada y aceptada por el paciente durante el proceso de consentimiento informado. El grupo simulado se implementa de acuerdo con los estándares actuales.

ENMIENDAS AL PROTOCOLO Para mantener la integridad del ensayo, los cambios en el protocolo que puedan afectar la realización del estudio, incluidos los cambios en los objetivos del estudio, el diseño, la población de pacientes, el tamaño de la muestra u otros procedimientos relevantes, se informarán formalmente al Comité Regional de Ética en Investigación en Salud para El sur de Dinamarca y registros de juicios.

GESTIÓN DE DATOS Todos los datos serán conservados electrónicamente y archivados según un código de participante. La entrada de datos siempre estará a cargo del mismo investigador, que utilizará terminología inequívoca y estándar basada en formularios de estudio predefinidos. La copia de seguridad completa de todos los datos se realizará con regularidad y se almacenará en servidores seguros en la región del sur de Dinamarca a través de una conexión encriptada y acceso restringido que cumpla con las demandas de seguridad de datos. Los datos se almacenarán durante un período de 10 años.

CONFIDENCIALIDAD Toda la información relacionada con el estudio, incluida la información del paciente, se almacenará de forma segura, con acceso restringido, en el Hospital of South West Jutland, University hospital of Southern Denmark, Esbjerg, Dinamarca. Los datos se identificarán mediante un número de identidad codificado para mantener la confidencialidad del participante y se almacenarán por separado. Los investigadores tienen el deber de confidencialidad.

El proyecto se informará a la Agencia Danesa de Protección de Datos y se manejará de acuerdo con el Reglamento General de Protección de Datos (GDPR) y la Ley de Protección de Datos de Dinamarca.

ACCESO A LOS DATOS El conjunto completo de datos estará disponible a pedido de los investigadores principales. Todos los datos compartidos serán completamente anónimos.

ECONOMÍA El proyecto actual fue iniciado por Carsten Kock-Jensen, MD, CRPS Center South, Hospital of South West Justland y está financiado por Boston Scientific. Los fondos se pagan a una cuenta de investigación específica administrada por el Hospital del Suroeste de Jutlandia, Hospital Universitario del Sur de Dinamarca, Esbjerg, Dinamarca, y está sujeta a auditoría pública bajo Rigsrevisionen.

El proyecto actual es independiente de las subvenciones enumeradas y no hay conflictos de intereses.