EASE (Eficácia do Estudo ATX01 na Eritromelalgia) (EASE)

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino com 18 anos de idade ou mais.
2. Diagnóstico documentado de eritromelalgia, caracterizada por vermelhidão, calor e dor em queimação nas extremidades (mais comumente nos pés), geralmente precipitada pelo calor ou exercício e aliviada pelo resfriamento.
3. Intensidade média do ataque de dor, medida no NPRS de 11 pontos, de ≥4 e ≤9 na linha de base e ≥4 ataques de dor por semana, conforme documentado pelo uso do eDiary durante as 3 semanas anteriores à randomização (Dia -21 ao Dia -1).
4. O uso de medicações concomitantes, com exceção de agentes tópicos aplicados nas mãos ou nos pés, é permitido se a dose estiver estável por pelo menos 4 semanas antes da consulta de triagem e for planejado manter o mesmo esquema durante o curso da consulta estudo (o tratamento prévio inclui tratamentos farmacológicos e não farmacológicos).
5. Pacientes que assinaram um consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo.
6. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar um preservativo junto com outro método anticoncepcional clinicamente aceitável, quando aplicável de acordo com as diretrizes locais, se ele estiver envolvido em atividade sexual com uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) a partir do dia da assinatura do consentimento informado e até 90 dias após a visita de fim de estudo. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em não doar esperma até 90 dias corridos após a última dose do medicamento do estudo.

7. As mulheres devem cumprir o seguinte para serem inscritas:

   1. WOCBP com resultados de teste de gravidez negativos pode ser inscrito apenas se estiver disposto a usar um método contraceptivo aceitável, ou seja, contraceptivos orais, anticoncepcionais adesivos, contraceptivos injetáveis, contraceptivos hormonais implantáveis, preservativo masculino com espermicida intravaginal, diafragma ou capuz cervical com espermicida, anel contraceptivo vaginal, dispositivo ou sistema intrauterino, esterilização cirúrgica (histerectomia, ooforectomia bilateral e/ou salpingectomia bilateral), laqueadura/oclusão tubária, parceiro vasectomizado ou abstinência sexual, se esta for a prática atual da paciente, desde pelo menos 14 dias antes da consulta de triagem e durante todo o estudo e por pelo menos 30 dias após a conclusão do estudo.
   2. Ou esterilizado cirurgicamente por pelo menos 6 meses.
   3. Ou na menopausa, há pelo menos 1 ano.

Critério de exclusão:

1. Evidência clínica de um distúrbio de dor preexistente nas extremidades resultante de outra causa que não a eritromelalgia, por exemplo, síndrome de dor regional complexa (CRPS), neuropatia diabética, neuropatia periférica induzida por quimioterapia (CIPN).
2. Evidência de ruptura da pele, úlceras, pápulas e edema depressível > +2 nos membros afetados.
3. Presença de glaucoma.
4. Presença de retenção urinária (ou hipertrofia prostática significativa com risco de retenção urinária).
5. Histórico de doença arterial coronariana.
6. Histórico e/ou presença de episódio depressivo maior.
7. O paciente tem risco de suicídio na opinião do investigador com base na entrevista clínica e na Escala de Classificação de Gravidade do Suicídio de Columbia.
8. Mulheres grávidas ou lactantes.
9. Anormalidade no eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações na triagem que, na opinião do investigador, aumenta o risco de participação no estudo, como intervalo QT Fridericia (QTcF) corrigido >430 ms para homens ou >450 ms para mulheres.
10. Uma história de fatores de risco adicionais para Torsade de Pointe (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do QT longo).
11. O uso de medicamentos concomitantes nas 24 semanas anteriores ao Dia 1 e/ou durante o estudo ou o equivalente a 5 meias-vidas que prolongam o intervalo QT/QTc, por exemplo, antiarrítmicos de classe 1 (por exemplo, quinidina, disopiramida, procainamida) e antiarrítmicos de classe 3 (p. amiodarona, sotalol), anti-histamínicos, antipsicóticos conhecidos por prolongar o intervalo QT e antimaláricos (p. mefloquina, quinina), antidepressivos tricíclicos (p. AMT), antidepressivos tetracíclicos (p. maprotilina), cisaprida.
12. O uso de inibidores da monoamina oxidase dentro de 24 semanas (ou o equivalente a 5 meias-vidas) antes do Dia 1 e/ou durante o estudo.
13. O uso de opioides dentro de 4 semanas (ou o equivalente a 5 meias-vidas) antes do Dia 1 e/ou durante o estudo.
14. História de uso de drogas ilícitas ou drogas de abuso confirmadas na triagem. A triagem positiva de drogas na urina para medicamentos prescritos é permitida a critério do investigador.
15. Uso de mais de 2 analgésicos (independentemente da via de administração) de diferentes classes de medicamentos (incluindo antidepressivos e antiepilépticos) além do medicamento do estudo.
16. Tratamento com amitriptilina ou nortriptilina oral ou tópica nas últimas 4 semanas ou tratamento atual com qualquer outro antidepressivo tricíclico.
17. Qualquer hipersensibilidade conhecida à amitriptilina (independentemente da via de administração) em qualquer forma de sal ou a qualquer constituinte da formulação tópica.
18. Uso de suplementos de glutationa, vitamina E, minociclina ou cálcio e magnésio dentro de 12 semanas após a triagem.
19. Qualquer tratamento tópico nas extremidades tratadas para qualquer indicação, exceto o uso cosmético de cremes e loções, nas 12 semanas anteriores à triagem.

20. Qualquer tratamento tópico para dor, incluindo o uso de:

    1. capsaicina de venda livre nas extremidades dentro de 12 semanas após a triagem,
    2. e/ou Qutenza dentro de 24 semanas após a triagem,
    3. e/ou anti-inflamatórios não esteróides, mentol, salicilato de metila, anestésicos locais dentro de 1 semana após a triagem.
21. Dispositivo médico ativo implantado (por exemplo, estimulador da medula espinhal, bomba intratecal ou estimulador do nervo periférico) para o tratamento da dor ou de qualquer etiologia.
22. Bloqueio anestésico regional para dor de qualquer etiologia dentro de 3 meses antes da triagem.
23. Ingestão nas 4 semanas anteriores à visita de triagem de qualquer medicamento suscetível a inibir ou induzir o citocromo P450 CYP2D6.
24. Metabolizadores fracos de substratos CYP2D6.
25. Tratamento com um medicamento experimental nas últimas 4 semanas ou mais, de acordo com os requisitos locais
26. Qualquer condição que o investigador sinta que colocaria o paciente em risco aumentado se a terapia investigativa for iniciada, como, entre outros, hipertireoidismo, distúrbio convulsivo, doença hepática avançada, piloro, estenose ou íleo paralítico.
27. O investigador considera o paciente inapto para o estudo como resultado da entrevista médica, exame físico ou investigações de triagem, em particular qualquer estado ou doença que torne o paciente incapaz de seguir as instruções.
28. O paciente é incapaz de aplicar o medicamento do estudo nos pés e/ou nas mãos.
29. O paciente é um funcionário do investigador, centro de estudo, patrocinador ou organização de pesquisa contratada com envolvimento direto no estudo proposto ou em outros estudos sob a direção do investigador, centro de estudo ou patrocinador, ou um membro da família do funcionário do centro ou o Investigador.