Um estudo dos efeitos dos alimentos e do cobicistat na farmacocinética do plixorafenibe em voluntários saudáveis.

Critério de inclusão:

1. O participante é capaz de fornecer consentimento informado por escrito.

2. Participantes saudáveis ​​do sexo masculino ou não grávidas e não lactantes, com idade entre 18 e 55 anos, inclusive, com IMC igual ou superior a 18 kg/m2, mas inferior a 30 kg/m2. O participante é considerado pelo investigador como estando em bom estado geral de saúde, conforme determinado pelo exame físico, sinais vitais, temperatura, histórico médico, sem anormalidades clinicamente significativas, a critério do investigador, em análises laboratoriais e de urina, e com função normal dos órgãos, conforme definido abaixo:

   • Função renal normal: depuração de creatinina ≥ 90 mL/min.
   • Enzimas hepáticas e bilirrubina normais (≤ LSN).
   • ECG, com intervalo QTcF ≤ 450 mseg; na triagem.

3. As participantes saudáveis ​​do sexo feminino devem ser:

   1. Documentado como cirurgicamente estéril (métodos cirúrgicos incluindo histerectomia, salpingectomia bilateral e/ou ooforectomia bilateral) ou pós-menopausa (amenorreia por ≥24 meses sem causa médica alternativa e FSH ≥30 mIU/mL).

      OU

   2. Usando contracepção, incluindo 1 método não hormonal altamente eficaz (por exemplo, dispositivo intrauterino) em combinação com um contraceptivo de barreira (por exemplo, preservativos masculinos ou femininos, diafragma, espermicida, etc.) desde o início da administração de plicorafenibe até 30 dias após a última administração de plixafenibe, e ter teste de gravidez β-hCG sérico ou urinário negativo (com sensibilidade de pelo menos 25 mUI/mL) na triagem e check-in.
4. Os participantes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem ser estéreis (confirmado por azoospermia documentada 90 dias após o procedimento) ou concordar em usar (desde o check-in até 90 dias após a alta) um dos seguintes métodos contraceptivos aprovados: preservativo masculino com espermicida ; parceiro sexual estéril (os homens ainda devem concordar em usar preservativo com sua parceira cirurgicamente estéril se não puderem fornecer documentação da esterilidade do parceiro); ou praticar a abstinência durante o estudo e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo (a abstinência é aceitável apenas como abstinência verdadeira quando estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante, a abstinência periódica não será permitida); ou uso de dispositivo intrauterino com espermicida pela parceira sexual feminina; preservativo feminino com espermicida; uma esponja anticoncepcional com espermicida; um sistema intravaginal; um diafragma com espermicida; capuz cervical com espermicida; ou contraceptivos orais, implantáveis, transdérmicos ou injetáveis.
5. Os participantes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma e as participantes do sexo feminino devem abster-se de doar óvulos desde o check-in até 90 dias após a alta do estudo.
6. O participante concorda em cumprir todos os requisitos do protocolo durante o estudo.

Critério de exclusão:

1. O participante tem histórico de alergia ou anafilaxia medicamentosa clinicamente significativa, incluindo hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do plixorafenibe ou cobicistate.
2. O participante tem histórico de quaisquer condições ou cirurgias gastrointestinais que possam afetar a absorção, metabolismo ou excreção do medicamento.
3. O participante tem evidência clínica ou histórico de doença cardiovascular, respiratória, renal, hepática, gastrointestinal, hematológica, neurológica ou outra doença crônica clinicamente significativa, conforme julgado pelo investigador.
4. O participante tem histórico de doença psiquiátrica. A doença psiquiátrica incluiria o tratamento com um medicamento antidepressivo ou um tranquilizante major em doses terapêuticas para depressão grave, perturbação bipolar ou psicose durante pelo menos 3 meses em qualquer momento anterior ou qualquer história dos seguintes: tentativa de suicídio, hospitalização por doença psiquiátrica, ou um período de incapacidade devido a uma doença psiquiátrica.
5. O participante tem histórico ou outra evidência de doença, anormalidades em testes ou quaisquer outras condições que tornariam o participante, na opinião do investigador, inadequado para o estudo.
6. O participante tem qualquer histórico de alcoolismo ou abuso de drogas, ou consumo excessivo de álcool (consumo regular de álcool >21 unidades por semana para participantes do sexo masculino e >14 unidades de álcool por semana para participantes do sexo feminino) (1 unidade é igual a aproximadamente ½ litro [200 mL] de cerveja, 1 copo pequeno [100 mL] de vinho ou 1 medida [25 mL] de destilado) dentro de 3 meses antes da triagem.
7. O participante apresenta resultados positivos na triagem para drogas de abuso ou álcool (Seção 6.2.3 [Outras análises]) na consulta de triagem ou no Dia -1.
8. O participante é fumante ou usou nicotina ou produtos que contenham nicotina (por exemplo, rapé, adesivo de nicotina, goma de mascar de nicotina, cigarros falsos ou inaladores), maconha e canabinóides dentro de 1 ano antes da primeira dose do medicamento do estudo.
9. O participante doou sangue nos últimos 90 dias antes da triagem ou tem acesso venoso periférico deficiente.
10. O participante tem diagnóstico de doença hepática crônica ou aguda, por exemplo, doença hepática autoimune, alcoólica ou neoplásica.
11. O participante tem status sorológico positivo para HIV, HCV ou HBV.
12. Parceiros masculinos de mulheres grávidas.
13. Participante do sexo feminino com potencial para engravidar que está grávida, amamentando ou planejando engravidar dentro de 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
14. O participante recebeu um medicamento experimental, biológico ou dispositivo dentro de 3 meses ou 5,5 meias-vidas do medicamento experimental (o que for mais longo), antes de receber o medicamento do estudo.
15. O participante usou quaisquer medicamentos sistêmicos, incluindo vitaminas e itens de venda livre, durante os 14 dias (ou 5 vezes a meia-vida de eliminação do medicamento, o que for mais longo) antes de receber o medicamento do estudo ou exigirá seu uso durante o estudo. Indutores e inibidores de enzimas e/ou transportadores metabólicos (em particular inibidores ou indutores do CYP3A, P-gp e BCRP) e preparações fitoterápicas, suplementos nutricionais (por exemplo, erva de São João) ou alimentos, incluindo suco de toranja, toranja/ frutas cítricas relacionadas à toranja (por exemplo, laranjas de Sevilha, pomelos), que demonstraram produzir enzimas metabólicas ou indução ou inibição de transportadores, são proibidas antes de 5 meias-vidas do medicamento experimental antes do check-in (Dia -1). Paracetamol ≤ 3.000 mg/dia será permitido até 2 dias consecutivos antes da dosagem e durante a fase ambulatorial do estudo, conforme necessário.
16. O participante seguiu uma dieta incompatível com a dieta do estudo, na opinião do investigador ou pessoa designada, nos 30 dias anteriores à primeira dosagem e durante todo o estudo.
17. O participante faz parte do corpo clínico ou é membro da família do centro clínico.