Agonista de receptores de somatostatina (SSTR) [212Pb] VMT-alfa-NET em tumor neuroendócrino gastrointestinal SSTR + metastático ou inoperável e feocromocitoma / paraganglioma previamente tratado com terapia com radioligantes direcionados sistêmicos

Fundo:

• Foi demonstrado que os receptores de somatostatina (SSTR) são superexpressos em vários tumores humanos, incluindo tumores neuroendócrinos gastrointestinais (GI) (NET) e feocromocitoma/paragangliomas (PPGL)
• A terapia com radioligantes direcionados (TRT) é uma classe de agentes terapêuticos contra o câncer formada pela ligação de um isótopo radioativo a um ligante que pode atingir receptores de superfície específicos, como SSTR, em uma membrana de célula tumoral. A eficácia é normalmente determinada pela dose de radiação depositada em um tumor, que é determinada pelo isótopo radioativo usado, bem como pelas características de ligação do par ligante-receptor/transportador.
• Embora tenha havido sucessos clínicos no tratamento de tumores neuroendócrinos gastrointestinais (GI NET) e PPGL com TRTs emissores de beta direcionados a SSTR, os tumores invariavelmente começarão a progredir após algum tempo. O retratamento usando os mesmos agentes emissores de beta no momento da progressão pode ser feito, mas tem eficácia diminuída em comparação com o cenário sem tratamento prévio com TRT
• Os emissores alfa, como o 212Pb, emitem partículas alfa que são mais prejudiciais às células tumorais do que os emissores beta, como o 177Lu. Portanto, os agentes TRT que utilizam emissores alfa são considerados mais potentes e podem ser melhores que os betas no cenário de retratamento
• VMT-alfa-NET é um peptídeo que se liga ao SSTR, que quando ligado ao 212Pb se torna um TRT emissor de partículas alfa que pode ser usado para tratar tumores que possuem expressão superficial de SSTR
• [203Pb]VMT-alpha-NET é o substituto de imagem quimicamente idêntico para [212Pb]VMT-alpha-NET e tem o mesmo mecanismo de ação por meio da ligação ao SSTR2. O nuclídeo 203Pb contido em [203Pb] VMT-alfa-NET emite radiação gama adequada para imagens de tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT). Essas imagens podem ser usadas para avaliar a biodistribuição de medicamentos por todo o corpo

Objetivos.

• Fase I: Para determinar a dose máxima tolerada (MTD) de [212Pb]VMT-alfa-NET usando um projeto de escalonamento de dose 3+3 em GI NET e PPGL em um ambiente de retratamento
• Fase II: Para determinar a taxa de resposta geral (ORR) por critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos 1,1 dos participantes tratados com [212Pb]VMT-alfa-NET no MTD na conclusão de 4 ciclos de tratamento, relatados por grupos de doenças

Elegibilidade:

• Idade >= 18 anos
• GI NET ou PPGL confirmados histopatologicamente que são metastáticos ou inoperáveis
• Pelo menos 1 terapia sistêmica prévia com radioligantes
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1

Projeto:

• Este é um estudo aberto, de braço único, centro único, fase I/II que avalia a segurança, eficácia preliminar e propriedades farmacocinéticas de [212Pb]VMT-alfa-NET em GI NET e PPGL em um ambiente de retratamento
• Os participantes da Fase I serão acumulados usando um projeto de escalonamento de dose 3+3 com 3 níveis de dose para estimar MTD de [212Pb]VMT-alpha-NET. Uma vez estimado o MTD, os participantes da Fase II com GI NET e PPGL serão acumulados em coortes separadas e tratados no MTD de [212Pb]VMT-alpha-NET
• [212Pb]VMT-alpha-NET será administrado por via intravenosa a cada 8 semanas para um total de 4 administrações
• Um subconjunto de participantes (braço de dosimetria 1) terá administração de [203Pb] VMT-alfa-NET seguida por varreduras gama de corpo inteiro combinadas com varreduras de dosimetria SPECT / tomografia computadorizada (TC) e coleta de sangue e urina antes do primeiro e as segundas doses de [212Pb]VMT-alpha-NET (Ciclos 1-2)
• Todos os participantes serão submetidos a medições seriadas da taxa de dose de corpo inteiro após administração de [203Pb]VMT-alpha-NET e/ou [212Pb]VMT-alpha-NET
• Os participantes terão avaliações laboratoriais clínicas cronometradas, estudos de imagem e amostras de pesquisa de sangue e urina durante a terapia do estudo para avaliações de segurança e eficácia
• Após a conclusão do tratamento, os participantes serão atendidos no NIH Clinical Center aproximadamente 30 dias depois, a cada 12 semanas durante os anos 1-3, a cada 6 meses durante os anos 4-6 para avaliações de segurança e eficácia. Além dos 6 anos, os participantes serão contatados anualmente por meio de qualquer plataforma aprovada pelo NIH para avaliar a sobrevida geral e o estado de saúde
• O teto geral de acumulação do estudo será definido em 53 participantes