Agonista dei recettori della somatostatina (SSTR) [212Pb]VMT-alfa-NET nel tumore neuroendocrino gastrointestinale SSTR+ metastatico o inoperabile e nel feocromocitoma/paraganglioma precedentemente trattati con terapia sistemica mirata con radioligandi

Sfondo:

• È stato dimostrato che i recettori della somatostatina (SSTR) sono sovraespressi in numerosi tumori umani, inclusi i tumori neuroendocrini (NET) gastrointestinali (GI) e i feocromocitomi/paragangliomi (PPGL).
• La terapia mirata con radioligandi (TRT) è una classe di agenti terapeutici antitumorali formati attaccando un isotopo radioattivo a un ligando che può colpire specifici recettori di superficie come SSTR su una membrana cellulare tumorale. L’efficacia è tipicamente determinata dalla dose di radiazioni depositata su un tumore, che è determinata dall’isotopo radioattivo utilizzato nonché dalle caratteristiche di legame della coppia ligando-recettore/trasportatore
• Sebbene siano stati ottenuti successi clinici nel trattamento dei tumori neuroendocrini gastrointestinali (GI NET) e PPGL con TRT beta-emittenti mirati a SSTR, i tumori inizieranno invariabilmente a progredire dopo un po' di tempo. È possibile effettuare un nuovo trattamento utilizzando gli stessi agenti beta-emittenti al momento della progressione, ma ha un'efficacia ridotta rispetto al contesto naive alla TRT
• Gli emettitori alfa come il 212Pb emettono particelle alfa che sono più dannose per le cellule tumorali rispetto agli emettitori beta come il 177Lu. Pertanto, gli agenti TRT che utilizzano emettitori alfa sono considerati più potenti e potrebbero essere migliori dei beta nel contesto del ritrattamento
• VMT-alpha-NET è un peptide che si lega a SSTR, che quando attaccato a 212Pb diventa un TRT che emette particelle alfa che può essere utilizzato per trattare tumori che hanno espressione superficiale di SSTR
• [203Pb]VMT-alpha-NET è il surrogato di imaging chimicamente identico per [212Pb]VMT-alpha-NET e ha lo stesso meccanismo d'azione tramite il legame con SSTR2. Il nuclide 203Pb contenuto in [203Pb]VMT-alpha-NET emette radiazioni gamma adatte per l'imaging con tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo (SPECT). Queste immagini possono essere utilizzate per valutare la biodistribuzione del prodotto farmaceutico in tutto il corpo

Obiettivi:

• Fase I: determinare la dose massima tollerata (MTD) di [212Pb]VMT-alfa-NET utilizzando un disegno di incremento della dose 3+3 in GI NET e PPGL in un contesto di ritrattamento
• Fase II: determinare il tasso di risposta globale (ORR) in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi 1.1 dei partecipanti trattati con [212Pb]VMT-alpha-NET all'MTD al completamento di 4 cicli di trattamento, riportati per gruppi di malattie

Eleggibilità:

• Età >= 18 anni
• GI NET o PPGL confermati istopatologicamente che sono metastatici o inoperabili
• Almeno 1 precedente terapia sistemica con radioligandi
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1

Progetto:

• Si tratta di uno studio di fase I/II in aperto, a braccio singolo, a centro singolo che valuta la sicurezza, l'efficacia preliminare e le proprietà farmacocinetiche di [212Pb]VMT-alpha-NET in GI NET e PPGL in un contesto di ritrattamento
• I partecipanti alla Fase I verranno reclutati utilizzando un disegno di incremento della dose 3+3 con 3 livelli di dose per stimare la MTD di [212Pb]VMT-alpha-NET. Una volta stimata la MTD, i partecipanti alla Fase II con GI NET e PPGL verranno accumulati in coorti separate e trattati alla MTD di [212Pb]VMT-alpha-NET
• [212Pb]VMT-alpha-NET verrà somministrato IV ogni 8 settimane per un totale di 4 somministrazioni
• Un sottogruppo di partecipanti (braccio dosimetrico 1) riceverà la somministrazione di [203Pb]VMT-alpha-NET seguita da scansioni gamma dell'intero corpo combinate con scansioni SPECT/tomografia computerizzata (CT) dosimetriche e raccolta di campioni di sangue e urina prima del primo e le seconde dosi di [212Pb]VMT-alpha-NET (Cicli 1-2)
• Tutti i partecipanti saranno sottoposti a misurazioni seriali della dose su tutto il corpo dopo la somministrazione di [203Pb]VMT-alpha-NET e/o [212Pb]VMT-alpha-NET
• I partecipanti effettueranno valutazioni cliniche di laboratorio cronometrate, studi di imaging e ricerche su campioni di sangue e urina durante la terapia in studio per valutazioni di sicurezza ed efficacia
• Dopo il completamento del trattamento, i partecipanti saranno visitati presso il Centro Clinico NIH circa 30 giorni dopo, ogni 12 settimane per gli anni 1-3, ogni 6 mesi per gli anni 4-6 per valutazioni di sicurezza ed efficacia. Oltre i 6 anni, i partecipanti verranno contattati ogni anno tramite qualsiasi piattaforma approvata dal NIH per valutare la sopravvivenza generale e lo stato di salute
• Il tetto complessivo di iscrizione allo studio sarà fissato a 53 partecipanti