Lurbinectedina ou em combinação com irinotecano versus topotecano em pacientes com CPPC recidivante

Critério de inclusão:

1. Ser voluntário na assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido, com bom cumprimento do regime de tratamento do estudo e cronograma de visitas.
2. Homens ou mulheres ≥18 anos de idade.
3. CPPC confirmado histologicamente ou citologicamente.
4. Expectativa de vida ≥12 semanas.
5. Pontuação do status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≤2 (ver Apêndice I para os critérios de pontuação).
6. Uma linha anterior de quimioterapia com etoposídeo + platina com/sem anti-PD-1 ou anti-PD-L1 (Nota: pelo menos 70% dos pacientes incluídos no estudo devem ser pré-tratados com anti-PD-1 ou anti-PD -L1)
7. Intervalo livre de quimioterapia (CTFI, ou seja, o tempo desde a última dose da quimioterapia de primeira linha à base de platina até a ocorrência de progressão da doença) ≥30 dias.
8. Pelo menos uma lesão mensurável (de acordo com os critérios RECIST 1.1).

9. Função adequada do órgão conforme definido abaixo:

   1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (a transfusão de glóbulos vermelhos pode ser administrada mais de 2 semanas antes da inscrição se a transfusão de sangue for clinicamente indicada); contagem absoluta de neutrófilos ≥ 2,0 × 109/L e contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L.
   2. Alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase ≤ 3,0 × LSN.
   3. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN ou bilirrubina direta ≤ 1 × LSN.
   4. Albumina ≥ 3,0 g/dL.
   5. Depuração de creatinina calculada (CLCr) ≥ 40 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault, conforme detalhado no Apêndice IV).
10. ≥ 3 semanas desde a última terapia antitumoral e recuperação de eventos adversos (EAs) relacionados à terapia antitumoral anterior para Grau ≤ 1, conforme julgado pelo National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE 5.0) ( Exceto anemia e recuperação para Grau ≤ 2 para neuropatia sensorial, astenia e alopecia).
11. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de sangue ou urina negativo antes da inscrição e devem aceitar tomar medidas anticoncepcionais altamente eficazes durante o tratamento com o medicamento experimental e por 7 meses após a última dose. Os doentes do sexo masculino com uma parceira com potencial para engravidar devem aceitar tomar medidas contracetivas altamente eficazes durante o tratamento com o medicamento experimental e durante 4 meses após a última dose.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com metástases no sistema nervoso central (SNC), a menos que tenham recebido tratamento correspondente e tenham demonstrado, por exames de imagem repetidos, ter doença estável (ou seja, sem evidência de progressão da doença) por pelo menos 4 semanas (Nota: os exames de imagem repetidos exame deve ser realizado na triagem), são assintomáticos e não precisam receber terapia com esteróides pelo menos 7 dias antes da primeira dose do medicamento experimental.
2. Pacientes virgens de platina ou pacientes pré-tratados com mais de um regime de quimioterapia anterior (incluindo pacientes re-desafiados com o mesmo regime inicial).
3. Uso prévio de Lurbinectedina, Trabectedina, PM14 (Ecubebectedina) ou inibidores da topoisomerase I (Irinotecano, Topotecano, etc.).
4. Ter recebido um inibidor forte ou moderado do CYP3A4 nas 2 semanas anteriores à primeira dose do medicamento experimental (ver Apêndice III para obter detalhes).
5. Pacientes que receberam irradiação craniana profilática (ICP) e radioterapia (profilática e/ou terapêutica) em outros locais nas 2 semanas anteriores à randomização.
6. Pacientes com doença em estágio limitado que planejam receber tratamento local ou regional (incluindo ICP, radioterapia torácica ou ambos) durante o estudo (Observação: pacientes com doença em estágio extenso podem receber radioterapia durante o estudo se atenderem aos requisitos descritos em Seção 5.8.1).
7. Pacientes que, na consulta de triagem, estão prestes a receber radioterapia, como por metástase óssea dolorosa e/ou risco de compressão da medula espinhal. Pacientes com histórico de transplante de medula óssea e/ou células-tronco e transplante alogênico.
8. Ter recebido uma vacina viva ou vacina viva atenuada nos 30 dias anteriores à primeira dose do medicamento em investigação (são permitidas vacinas inativadas).

9. Doenças concomitantes:

   1. Ter angina de peito instável, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) de classe II ou superior da New York Heart Association (NYHA) ou doenças valvulares cardíacas clinicamente significativas dentro de um ano antes da triagem.
   2. Apresentar arritmia sintomática ou arritmia com controle instável e necessitando de tratamento contínuo na triagem.
   3. Pacientes que necessitam de inalação contínua de oxigênio nas 2 semanas anteriores à randomização.
   4. Pacientes com doença pulmonar intersticial difusa confirmada ou suspeita ou fibrose pulmonar.
   5. Pacientes que apresentam derrame pleural ou pericárdico de aumento rápido com sintomas significativos e/ou necessitam de terapia local imediata dentro de 7 dias, na triagem.
   6. Cirrose hepática com pontuação de Child-Pugh (ver Apêndice II para os critérios de pontuação) de B ou C.
   7. Pacientes com doença de Gilbert.
   8. Pacientes com doença hepática crônica não neoplásica persistente (de qualquer etiologia) que necessitam de tratamento, incluindo aqueles com antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo e título de ácido desoxirribonucléico do vírus da hepatite B (HBV-DNA) ≥ 500 UI/mL, aqueles com hepatite positiva Título de anticorpo C e ácido ribonucleico do vírus da hepatite C (RNA-HCV) ≥ 100 UI/mL, e aqueles que receberam terapia antiviral relacionada à hepatite nos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento experimental.
   9. Doença inflamatória intestinal crônica ou obstrução intestinal (incluindo pseudo-obstrução intestinal, obstrução intestinal incompleta, enteroparalisia, etc.) no passado ou na triagem.
   10. Pacientes com infecção ativa não controlada que receberam terapia anti-infecciosa intravenosa sistêmica dentro de 1 semana antes da randomização.
   11. Ter feridas graves e não curadas, úlceras, fraturas e descarte de drenagem externa na triagem.
   12. Pacientes com infecção fúngica invasiva confirmada ou suspeita nas 12 semanas anteriores à randomização que necessitam de tratamento sistêmico.
   13. Positivo para anticorpo contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem.
   14. Pacientes com história prévia de tumores malignos que não sejam CPPC, exceto aqueles que foram submetidos à ressecção radical há mais de 3 anos antes da randomização e que apresentam uma resposta sustentada após o tratamento (por exemplo, carcinoma cervical in situ, câncer de pele de células basais ou escamosas, bexiga de células transicionais câncer in situ, etc.).
   15. Qualquer outra doença grave que, a critério do investigador, possa aumentar significativamente o risco associado à participação neste estudo.
10. Ter histórico de alergia ou hipersensibilidade a algum dos medicamentos experimentais ou a qualquer um de seus excipientes.
11. Abuso de drogas, dependência de drogas ou abuso de álcool (o abuso de álcool é definido como beber mais de 14 unidades de álcool por semana nos 3 meses anteriores à assinatura do consentimento informado [1 unidade = 350 mL de cerveja, ou 45 mL de bebida alcoólica, ou 150 mL de vinho]).
12. Mulheres grávidas ou lactantes e pacientes em idade fértil que não podem usar métodos contraceptivos altamente eficazes (independentemente do sexo) (ver Critério de Inclusão #11).
13. Aqueles que não conseguem cumprir integralmente o plano de tratamento ou cumprir o protocolo do estudo, conforme julgamento do investigador.