Estudo de janela de oportunidade do DSP-0390 em Gliomas

Critérios de inclusão

• Suspeita radiologicamente de glioma de grau inferior ou gliomas mutantes IDH de grau II e III recorrentes/residuais confirmados histologicamente.
• O paciente deve ser candidato à ressecção cirúrgica onde o volume estimado do tumor ressecado seria de pelo menos 8 cc.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Karnofsky ≥ 70%

• Função adequada da medula óssea e dos órgãos, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 K/cumm (o paciente não pode usar G-CSF ou GM-CSF para atingir este nível de ANC)
  • Plaquetas ≥ 100 K/cum
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (o paciente não pode receber transfusão ou usar eritropoietina para obter esse nível de Hgb)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN (ou ≤ 3 x IULN para pacientes com síndrome de Gilbert conhecida)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Razão normalizada internacional (INR), tempo de protrombina (PT), tempo de tromboplastina parcial (PTT) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​x LSN. O uso de anticoagulantes é permitido desde que o TP/(a)PTT esteja dentro dos limites terapêuticos (de acordo com o padrão da instituição local) e o paciente esteja em regime anticoagulante estável por pelo menos 2 semanas antes do Dia 1.
  • Clearance de creatinina ≥40 mL/min por fórmula de Cockroft-Gault.
• Se um paciente estiver usando um medicamento antiepiléptico, ele estará em uma dose estável e sem convulsões durante 14 dias antes do Dia 1. A medicação antiepiléptica utilizada não deve se enquadrar em nenhuma categoria de terapia proibida conforme definido no protocolo.
• Se o paciente estiver recebendo corticosteroides no início do estudo, a dose administrada permanecerá estável ou diminuindo por pelo menos 5 dias antes do Dia 1. Uma dose estável mais elevada de corticosteróides, se usada como terapia de reposição hormonal, pode ser permitida mediante discussão com o investigador-patrocinador.
• Os efeitos do DSP-0390 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método anticoncepcional hormonal ou de barreira, abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo . Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB.

Critérios de exclusão

• O paciente recebeu terapia anterior com bevacizumabe ou outros tratamentos anti-fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) nos 3 meses anteriores ao Dia 1.
• O paciente tem doença multifocal, metástase leptomeníngea ou metástase extracraniana.
• O paciente apresenta um ECG anormal clinicamente significativo, incluindo aqueles com prolongamento do intervalo QT (QTcF >450 mseg para homens e >470 mseg para mulheres); e/ou o paciente tem história de Torsade de Pointes.
• Sabe-se que o paciente tem disfagia, síndrome do intestino curto, gastroparesia ou outra condição que pode limitar a ingestão ou absorção gastrointestinal de medicamentos administrados por via oral.
• Sabe-se que o paciente tem doença de Crohn ativa ou outra doença inflamatória intestinal.
• Uma história de outra doença maligna para a qual todo o tratamento foi concluído pelo menos 2 anos antes do Dia 1 e o paciente não apresenta evidência de doença. As exceções incluem câncer de pele não melanoma, carcinoma cervical in situ e câncer superficial de bexiga que foi removido ou tratado curativamente.
• Atualmente recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao DSP-0390.
• O paciente fez uso simultâneo de medicamentos proibidos: carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e outros inibidores ou indutores fortes ou moderados do CYP3A4 e inibidores fortes do CYP2D6 dentro de 1 semana ou 5 meias-vidas (o que for maior) antes do Dia 1 ou espera usar deles durante o estudo.
• A presença de qualquer anormalidade retiniana ativa determinada por exame oftalmológico de triagem.
• O paciente tem doença cardiovascular significativa, incluindo insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), infarto do miocárdio, angina instável, arritmias cardíacas mal controladas ou acidente vascular cerebral nos 6 meses anteriores ao Dia 1.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não se limitando a, doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo, distúrbios associados a estado imunocomprometido significativo, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável ou arritmia cardíaca.
• Grávida e/ou amamentando. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo 7 dias antes da primeira dose de DSP-0390.
• Pacientes com HIV são elegíveis, a menos que suas contagens de células T CD4+ sejam <350 células/mcL ou tenham histórico de infecção oportunista definidora de AIDS nos 12 meses anteriores ao registro. Recomenda-se o tratamento concomitante com TARV eficaz de acordo com as diretrizes de tratamento do DHHS. Recomendar a exclusão de agentes de TARV específicos com base nas interações medicamentosas previstas (ou seja, para substratos sensíveis do CYP3A4, inibidores fortes do CYP3A4 concomitantes (ritonavir e cobicistate) ou indutores (efavirenz) devem ser contra-indicados.
• O paciente tem carga viral detectável conhecida para hepatite C ou evidência de antígeno de superfície da hepatite B, sendo todos indicativos de infecção ativa.
• O paciente passou por um procedimento cirúrgico importante, ressecção cirúrgica, biópsia aberta ou lesão traumática significativa nas 4 semanas anteriores ao Dia 1 ou prevê a necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo.
• O paciente foi submetido a um pequeno procedimento cirúrgico, aspirações com agulha fina ou biópsias centrais nos 7 dias anteriores ao Dia 1.
• O paciente tem evidência de hemorragia do sistema nervoso central na ressonância magnética ou tomografia computadorizada inicial (exceto para hemorragia pós-cirúrgica, assintomática, grau 1 que se manteve estável por pelo menos 4 semanas para os pacientes inscritos).
• O paciente recebeu quimioterapia ou terapia anticâncer experimental dentro de 4 semanas (exceto 6 semanas para nitrosoureias e imunoterapia, ou 8 semanas para um wafer de nitrosoureias implantado) antes do Dia 1.
• O paciente recebeu radioterapia nas 12 semanas anteriores ao Dia 1, a menos que a recidiva seja confirmada por biópsia do tumor ou nova lesão fora do campo de radiação, ou se houver 2 ressonâncias magnéticas (realizadas com 8 semanas de intervalo) confirmando doença progressiva.