Segurança exploratória e eficácia do EMP-01 no transtorno de ansiedade social

Critérios de inclusão:

A elegibilidade será avaliada na triagem e será reconfirmada no Dia -1 (linha de base) com base nas informações disponíveis, antes da randomização no dia seguinte (Dia 1).

Os participantes devem atender a todos os seguintes critérios para serem inscritos neste estudo:

Idade

1. Os participantes devem ter entre 18 e 65 anos de idade, inclusive, no momento da assinatura do TCLE.

   Características da doença

2. Tem um diagnóstico atual de TAS, conforme definido pelo Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, Revisão de Texto da Quinta Edição (DSM-5-TR), que não é melhor atribuível a outra condição psiquiátrica ou a uma condição médica. O diagnóstico será confirmado pela Mini-Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional (MINI). O diagnóstico deve ser verificado durante o período de triagem por documentação escrita que deve incluir um dos seguintes: a. Registros médicos; b. Registros de farmácia; ou c. Formulário de encaminhamento do médico assistente indicando medicação, dose e datas do tratamento. Observação: como o TAS pode ser subdiagnosticado, registros médicos que indiquem que o TAS é provável, mas não foi diagnosticado formalmente, ou que foi diagnosticado erroneamente como transtorno de ansiedade generalizada (TAG), por exemplo, podem ser aceitáveis. Nesses casos, consulte o monitor médico e o médico do Patrocinador.
3. Pontuação total LSAS administrada pelo médico ≥ 70 na triagem e no dia -1.

4. Impressões globais do médico - pontuação de gravidade (CGI-S) ≥ 4 na triagem e no dia 1.

   Peso

5. Índice de massa corporal (IMC) na faixa de 20-34 kg/m2 (inclusive) na triagem.

Requisitos de sexo e anticoncepcionais/barreira 6. O participante concorda em cumprir as orientações contraceptivas detalhadas no Apêndice 5.

Consentimento Livre e Esclarecido 7. Capaz (na opinião do investigador) de compreender e estar disposto a assinar um TCLE, cumprir as restrições do estudo e comparecer a todas as visitas do estudo. 9.Disposto a interromper o uso de medicamentos antidepressivos pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de ME (Dia 1) até após a conclusão da Visita EOS (Dia 43).

10. Os regimes de medicação existentes para outras condições médicas devem ser estáveis ​​por 6 semanas antes da triagem e devem permanecer estáveis ​​até a visita EOS (Dia 43).

11. Capaz de falar e compreender inglês escrito e falado.

Outros critérios de inclusão 8. Disposto a adiar o início de outros medicamentos ansiolíticos e quaisquer novos regimes de farmacoterapia ou psicoterapia até após a conclusão da Visita EOS (Dia 43).

Critérios de exclusão:

Os participantes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos deste estudo:

Condições Médicas

1. Tem um diagnóstico atual ou anterior do DSM-5-TR de um espectro de esquizofrenia e outro transtorno psicótico, transtorno psicótico induzido por substância/medicamento, transtorno bipolar e transtorno relacionado ou qualquer transtorno com características psicóticas (incluindo TDM com características psicóticas), conforme avaliado por histórico médico e entrevista clínica estruturada (MINI).
2. Tem um diagnóstico atual ou anterior do DSM-5-TR de transtorno neurocognitivo, transtorno intelectual, transtorno dissociativo, transtorno perturbador/controle de impulsos/conduta, transtorno do espectro do autismo (nível 2 ou 3) ou transtorno de personalidade dos grupos A e B, como avaliado pela história médica e entrevista clínica estruturada (MINI). A inclusão de indivíduos com diagnóstico de transtorno do espectro do autismo nível 1 pode ser considerada a critério do investigador se o participante não atender mais aos critérios para a condição e o funcionamento atual e/ou sintomas subliminares não interferirem no tratamento ou adesão ao estudo.
3. Tem um diagnóstico atual DMS-5-TR de subtipo apenas de desempenho de SAD, PTSD, transtorno de estresse agudo, anorexia nervosa, bulimia nervosa ou qualquer outra condição psiquiátrica comórbida que domine a apresentação clínica e possa interferir no tratamento experimental.
4. Tem um distúrbio DMS-5-TR atual, diferente do TAS, que é o foco principal do tratamento. Observe que os participantes com TAG concomitante são elegíveis para o estudo, desde que o TAG não seja o diagnóstico principal. Participantes com transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) são elegíveis para o estudo, desde que não necessitem de tratamento farmacológico para a doença E se o TDAH não for o diagnóstico primário.
5. Tem depressão atual grave, medida por uma pontuação total ≥ 16 no QIDS-SR-16.
6. Tem histórico de transtorno moderado ou grave por uso de álcool ou cannabis no período de 1 ano antes da triagem. Tem qualquer gravidade (incluindo leve) de outro transtorno por uso de substâncias (drogas) dentro de 1 ano antes da triagem, conforme confirmado pelo MINI.
7. Teve ideação suicida com alguma intenção de agir nos 6 meses anteriores ao rastreio ou histórico de comportamento suicida no último 1 ano antes do rastreio. O risco de suicídio deve ser informado por julgamento clínico, excluindo os participantes que obtiverem pontuação ≥17 na escala MINI Suicida na triagem, ou endossar "Sim" no item 4 (ideação suicida ativa com alguma intenção de agir, sem plano específico) ou no item 5 (ideação suicida ativa com alguma intenção de agir, sem plano específico) ou no item 5 (ideação suicida ativa com alguma intenção de agir, sem plano específico). ideação suicida com plano e intenção específicos) no C-SSRS na triagem ou no dia -1. Tem histórico ou sinais e sintomas atuais de doenças ou condições que significariam que a participação não era do melhor interesse do participante (por exemplo, comprometer seu bem-estar) ou que poderia prevenir, limitar ou confundir as avaliações especificadas pelo protocolo.

9. Tem histórico de traumatismo cranioencefálico moderado ou grave (por exemplo, perda de consciência por mais de 15 minutos) ou outros distúrbios neurológicos (incluindo diagnóstico de epilepsia ou convulsão nos últimos 6 meses), distúrbio neurodegenerativo (doença de Alzheimer, Parkinson doença, esclerose múltipla, doença de Huntington, etc.) ou doenças médicas sistêmicas que são, na opinião do investigador, susceptíveis de interferir na condução do estudo ou confundir as avaliações do estudo. Uma história de convulsões febris na infância não é excludente. 10. Tem histórico de doença ou condição cardiovascular, cerebrovascular ou vascular periférica clinicamente significativa, incluindo, entre outros, síndrome de Wolff-Parkinson-White, angina instável, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, arritmia cardíaca, doença cardíaca valvular, hipertensão, hipotensão , bradicardia ou taquicardia. 11. Tem hipertensão não controlada, apesar da medicação, na triagem, Dia -1 ou Dia 1 (pré-dose) (PAS > 140 mm Hg ou PAD > 90 mm Hg) ou qualquer história pregressa de crise hipertensiva. Uma medição anormal da pressão arterial (PA) na triagem pode ser repetida uma vez, após o participante ter relaxado por 10 a 15 minutos, para determinar a elegibilidade.

12.Tem uma malignidade ativa ou história de malignidade, excluindo carcinoma basocelular ou espinocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero, nos 2 anos anteriores à triagem. 13. Tem alguma alergia ou hipersensibilidade conhecida ao EMP-01 (R-MDMA), MDMA racêmico, qualquer um dos excipientes da formulação ou qualquer histórico de exposição anterior ao EMP-01.

14. Teve sintomas de doença aguda, condição infecciosa (por exemplo, doença coronavírus-2019) ou doença crônica dentro de 14 dias antes da triagem ou no Dia -1, ou qualquer doença ou condição (médica ou cirúrgica) que, na opinião do investigador , pode comprometer a interpretação dos dados de segurança ou farmacocinética, ou colocar o participante em risco devido à sua participação no estudo.

Terapia Prévia/Concomitante 15. Recebeu quaisquer terapias proibidas, conforme definido no Apêndice 3 e resumido abaixo:

1. Recebimento de um inibidor ou indutor forte conhecido do citocromo hepático P450 (CYP) 2D6 dentro de 1 semana ou dentro de um período 5 vezes a meia-vida do medicamento, o que for mais longo, antes da triagem ou linha de base.
2. Tratamento com medicamentos que sejam predominantemente ou exclusivamente substratos do CYP2D6 e com índice terapêutico estreito (substratos sensíveis do CYP2D6) dentro de 1 semana ou 5 vezes a meia-vida do medicamento, o que for mais longo, antes da triagem.
3. Tratamento com qualquer medicamento antipsicótico ou estabilizadores de humor dentro de 4 semanas (6 meses para injetáveis ​​de ação prolongada) antes da triagem.
4. Tratamento com fluoxetina dentro de 1 semana antes da triagem ou inibidores da monoamina oxidase (IMAO) dentro de 4 semanas antes da triagem.
5. Imunização com vacina viva atenuada nas 4 semanas anteriores à triagem.
6. Crônico (ou seja, diariamente) tratamento com qualquer medicamento ansiolítico, incluindo benzodiazepínicos, nas 4 semanas anteriores à triagem.
7. Uso de quaisquer remédios fitoterápicos psicoativos (por exemplo, erva de São João, kava kava, triptofano, 5-hidroxitriptofano (5-HTP), valeriana) dentro de 1 semana antes da triagem.
8. Quaisquer alterações no tipo ou dose de medicação psicotrópica, com exceção da redução gradual do antidepressivo, nas 6 semanas anteriores à triagem. 16. Iniciou recentemente psicoterapia (por exemplo, TCC, terapia de grupo, psicoterapia interpessoal, psicoterapia psicodinâmica que não seja psicoeducação) dentro de 90 dias antes da triagem. Os participantes podem receber psicoterapia simultaneamente durante o estudo, desde que tenham estado envolvidos em tratamento psicoterapêutico estável por pelo menos 90 dias antes da triagem e planejem permanecer em tratamento até a conclusão da visita EOS (dia 43). Os participantes que atualmente não estão recebendo qualquer forma de aconselhamento ou psicoterapia devem estar dispostos a evitar iniciar qualquer um desses tratamentos até a conclusão da Visita EOS (Dia 43). 17. Quatro ou mais ensaios de tratamento falhados documentados com um medicamento registado aprovado para TAS, em qualquer momento durante a vida do participante, sendo que um ensaio de tratamento adequado é definido como aquele descrito na bula de um determinado medicamento durante o qual o participante recebeu uma dose adequada dosagem do medicamento (definida como a dose de tratamento indicada na bula para obter eficácia daquele medicamento específico). A falha é definida como melhoria inferior a 50% ou com base no julgamento clínico. 18. Recebeu terapia eletroconvulsiva, estimulação magnética transcraniana, estimulação do nervo vago, estimulação cerebral profunda ou outro tratamento de estimulação cerebral nos 6 meses anteriores à triagem, ou está atualmente recebendo esses procedimentos. 19. Recebeu tratamento com outro medicamento experimental, dispositivo experimental ou terapia aprovada para uso experimental dentro de 90 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da triagem; é aceitável a participação prévia, a qualquer momento, em ensaios de metodologia não invasiva, nos quais nenhum medicamento foi administrado.

Avaliações Diagnósticas 20. Tem um painel toxicológico positivo (teste de urina, incluindo identificação qualitativa de anfetaminas, barbitúricos, cocaína, ecstasy (3,4 metilenodioximetanfetamina [MDMA]), metadona, metanfetaminas e opiáceos) ou um resultado positivo no teste de álcool no ar expirado na triagem ou pré- dose no Dia 1. Observação: Um participante com resultado positivo no teste de urina para drogas na triagem devido a opiáceos prescritos pode ter permissão para continuar a triagem se o a medicação proibida é descontinuada pelo menos 1 semana ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose de ME. Um exame toxicológico positivo para canabinóides é permitido na triagem, se o participante não atender aos critérios para transtorno por uso de cannabis moderado ou grave. O novo teste não é permitido para resultados positivos de testes de urina para drogas de qualquer outro uso de drogas de abuso sem prescrição médica. 21. Medições de sinais vitais clinicamente significativas na triagem, Dia -1 ou Dia 1 (pré-dose).

Os valores de triagem clinicamente significativos medidos após 5 minutos de repouso em posição supina ou semi-supina incluem:

um. PAS anormal (< 90 ou > 140 mm Hg); b. PAD anormal (< 40 ou > 90 mmHg); ou c. Frequência respiratória (FR) anormal (< 10 ou > 22 respirações por minuto). Observação. As medições dos sinais vitais podem ser repetidas uma vez, a critério do investigador.

22.Tem anormalidades laboratoriais clinicamente significativas na triagem, incluindo qualquer um dos seguintes:

1. Hemoglobina ≤ 130 g/L (para participantes designados do sexo masculino ao nascer) ou ≤ 115 g/L (para participantes designados do sexo feminino ao nascer); ou
2. Valores de alanina aminotransaminase (ALT) ou aspartato aminotransaminase (AST) ≥ 2× limite superior do normal (LSN) ou bilirrubina total > 2× ULN. Nota: Valores laboratoriais anormais podem ser testados novamente uma vez para confirmar os resultados antes da falha na triagem de um participante, e os participantes com síndrome de Gilbert não são excluídos.
3. Potássio < 3,5 mEq/L (3,5 mmol/L), indicativo de hipocalemia leve ou grave. 23. Tem história clinicamente significativa ou presença de achados anormais de ECG, conforme julgado pelo investigador, na triagem ou no dia 1 (pré-dose), incluindo:

um. Intervalo QT corrigido de acordo com a fórmula de Fridericia (QTcF) intervalo > 450 mseg (para participantes designados do sexo masculino ao nascer) ou > 470 mseg (para participantes designados do sexo feminino ao nascer); b. História de fatores de risco para prolongamento do intervalo QT; c. Evidência de bloqueio atrioventricular de 2º e 3º graus, bloqueio completo de ramo esquerdo ou bloqueio completo de ramo direito; d. Características da nova isquemia; ou e. Arritmia (exceto contrações atriais prematuras e contrações ventriculares prematuras). 24. Apresenta resultados de teste positivos para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) (anti-HCV) ou anticorpo anti-vírus da imunodeficiência humana (HIV) tipo 1 (anti-HIV) na triagem; participantes com infecção anterior pelo vírus da hepatite B recuperada serão incluídos com resultados de testes de função hepática normais confirmados; e participantes com resultados anti-HCV positivos, mas que foram efetivamente tratados para hepatite C, conforme evidenciado por um teste de confirmação de ácido ribonucleico do vírus da hepatite C negativo, e que não necessitam mais de terapia antiviral, são elegíveis para participação.

Outros critérios de exclusão 25. Participantes que estão amamentando ou grávidas, conforme confirmado por um teste de gravidez sérico na triagem e teste de gravidez de urina negativo antes da dosagem (aplica-se apenas a participantes com potencial para engravidar [POCBP]). 26. Se conhecido, tem um parente biológico de primeiro grau com esquizofrenia, transtorno bipolar I/II e/ou transtorno psicótico (a menos que induzido por substância ou condição médica). 27. Relata qualquer uso ao longo da vida de MDMA ou drogas contendo MDMA ou relata um histórico de > 2/administrações de drogas psicodélicas ao longo da vida e/ou último uso de uma droga psicodélica nos 6 meses anteriores à triagem ou ao Dia -1, ou relatou alucinação persistente transtorno de percepção (HPPD) ou outros EAs significativos após uso prévio de alucinógenos.

28. Teve sintomas de doença aguda ou crônica nos 14 dias anteriores à triagem ou Dia -1, ou qualquer doença ou condição (médica ou cirúrgica) que, pela determinação do PI, possa comprometer a interpretação dos dados do estudo, ou colocaria o participante em risco como resultado da participação no estudo. 29. É incapaz de cooperar totalmente com os requisitos do protocolo do estudo, incluindo a SoA, ou é provável que não esteja em conformidade com quaisquer requisitos do estudo. 30. Outros motivos não especificados que, na opinião do PI ou do Patrocinador, tornem o participante inapto para inscrição.

31. Tem acesso venoso deficiente. 32. Doou sangue ou plasma nos 30 dias anteriores à triagem, perdeu mais de 500 mL de sangue total nos 30 dias anteriores à triagem ou recebeu uma transfusão de sangue no período de 1 ano antes da triagem.