Um estudo clínico inicial que avalia a segurança e eficácia da injeção de células AcNK-Sup003 no tratamento de linfoma não-Hodgkin de células B recidivante ou refratário

Critérios de inclusão:

1. Assinou um termo de consentimento informado por escrito e é capaz de cumprir as visitas e procedimentos relacionados especificados no protocolo.
2. Idade ≥18 anos, com sobrevida esperada superior a 3 meses.
3. Confirmado pela patologia como portador de linfoma não-Hodgkin de células B CD20+ recidivante ou refratário (de acordo com os padrões de classificação de linfoma da OMS de 2016), incluindo, entre outros, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de células B de alto grau e grau 3b linfoma folicular.

4. Doença recidivante ou refratária, definida por um ou mais dos seguintes:

   • Recidiva, não resposta ou progressão após transplante de células-tronco hematopoiéticas.
   • Estabilização da doença, mas com duração ≤6 meses após pelo menos dois ciclos de terapia de segunda linha (deve ter recebido medicamentos direcionados ao CD20 [excluindo tumores CD20 negativos] e medicamentos antraciclina).
   • Progressão da doença ou recidiva após terapia de segunda linha (deve ter recebido medicamentos direcionados ao CD20 [excluindo tumores CD20 negativos] e medicamentos antraciclinas).
5. Status de desempenho ECOG de 0-2.
6. Homens com potencial de fertilidade e mulheres em idade fértil devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes desde o momento da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido até 6 meses após a última administração do medicamento em estudo; mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez negativo na triagem.
7. O linfoma deve ter pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios de Lugano 2014, ou seja, lesões linfonodais com diâmetro longo >15 mm ou lesões extranodais com diâmetro longo >10 mm, e exame FDG-PET positivo (pontuação 5PS de 4 ou 5); lesões que receberam radioterapia anteriormente só são consideradas mensuráveis ​​se houver evidência clara de progressão radiográfica da doença após o término da radioterapia.
8. Parâmetros hematológicos (dentro de 7 dias antes do teste sem transfusão ou tratamento com fator de crescimento hematopoiético): Hemoglobina (Hb) ≥80 g/L, Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1×10^9/L, Contagem de plaquetas (PLT) ≥50× 10^9/L.
9. Função de coagulação: Razão Normalizada Internacional (INR) ≤1,5×ULN e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (APTT) ≤1,5×ULN (indivíduos em terapia anticoagulante profilática devem ter um INR entre 2,0-3,0).

10. A função hepática, renal e pulmonar deve atender aos seguintes requisitos:

    1. Creatinina sérica ≤1,5×ULN ou depuração de creatinina ≥50 mL/min (estimada pela fórmula de Cockcroft-Gault).
    2. Bilirrubina total ≤1,5×ULN (≤3×ULN para indivíduos com lesões hepáticas ou síndrome de Gilbert).
    3. ALT e AST ≤3×ULN (≤5×ULN para indivíduos com lesões hepáticas).
    4. Sob condições de ventilação interna e sem suplementação de oxigênio, a saturação de oxigênio no sangue é ≥92%.

Critérios de exclusão:

1. Linfoma primário do sistema nervoso central ou envolvimento ativo do sistema nervoso central ou sintomas de envolvimento central.
2. Acompanhamento de doenças autoimunes ativas (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, esclerose múltipla, síndrome de Sjögren, trombocitopenia imune, etc.), derrames multicavitários não controlados; presença de doença aguda do enxerto contra hospedeiro (DECH) grau 2-4 ou DECH crônica moderada a grave dentro de 4 semanas antes da triagem.

3. História cardiovascular e cerebrovascular grave, incluindo, mas não se limitando a:

   • Anormalidades graves do ritmo cardíaco ou da condução, como arritmias ventriculares que requerem intervenção clínica, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau, etc.
   • Intervalo QT prolongado corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF), >450 ms para homens; >470 ms para mulheres.
   • Síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, dissecção aórtica, acidente vascular cerebral ou outros eventos cardiovasculares e cerebrovasculares de grau 3 ou superior ocorridos 6 meses antes da triagem.
   • Insuficiência cardíaca com classificação funcional da New York Heart Association (NYHA) ≥II ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%.
   • Hipertensão clinicamente incontrolável, com pressão arterial sistólica ainda ≥160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg após tratamento medicamentoso padronizado.
4. Recebeu transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas ou outros produtos de terapia celular autóloga dentro de 3 meses antes da linfodepleção; recebeu transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas ou outros produtos de terapia celular alogênica dentro de 6 meses antes da linfodepleção; indivíduos que foram submetidos a outros transplantes de órgãos.
5. Recebeu tratamento medicamentoso antitumoral ou participou de outros estudos clínicos intervencionistas dentro de 4 semanas antes da linfodepleção ou dentro de 5 meias-vidas (o que for menor), incluindo, entre outros, medicamentos quimioterápicos, medicamentos direcionados a pequenas moléculas, anticorpos monoclonais, conjugados anticorpo-fármaco , etc.
6. Recebeu imunização com vacina viva atenuada ou cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da linfodepleção, ou indivíduos que necessitam de imunização com vacina viva atenuada ou cirurgia de grande porte durante o período do estudo.
7. Requer tratamento sistêmico com corticosteroides de longo prazo (≥3 dias) durante o período do estudo (dose ≥10 mg/dia de prednisona ou corticosteroides equivalentes), excluindo uso inalado ou tópico; conforme determinado pelo investigador.
8. História de outros tumores malignos (exceto carcinoma cervical in situ, câncer de pele não invasivo de células basais ou células escamosas, ou câncer de próstata localizado tratado com terapia radical e carcinoma ductal in situ após cirurgia radical) no passado ou concomitantemente; sofrendo de diabetes grave ou outras doenças subjacentes graves.
9. Indivíduos com infecções fúngicas, bacterianas, virais, tuberculosas ou outras que requerem tratamento anti-infeccioso sistêmico dentro de 14 dias antes da linfodepleção.
10. Positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo central da hepatite B (HBcAb) com cópias de DNA do HBV acima do limite inferior de detecção; positivo para anticorpo contra o vírus da hepatite C (HCV) com cópias de RNA do HCV acima do limite inferior de detecção; positivo para anticorpo contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV); positivo para anticorpo espiroqueta da sífilis.
11. Tem reações de hipersensibilidade com risco de vida ou outras condições intoleráveis ​​aos medicamentos utilizados no estudo, ou constituição alérgica grave.
12. Mulheres grávidas ou amamentando.
13. O investigador considera que o sujeito tem outras condições que podem afetar a adesão ou não é adequado para participar deste estudo.