ELI em TBI 24 horas

O traumatismo cranioencefálico (TCE) consiste em um insulto localizado primário ao cérebro, seguido por uma interrupção global prolongada do metabolismo cerebral, criando assim o risco de danos cerebrais secundários por deficiência de energia. Até o momento, não existe tratamento metabólico específico para melhorar o resultado após TCE. Este estudo foi desenvolvido para determinar se o fornecimento de um combustível químico exclusivo na forma de lactato de sódio irá melhorar o metabolismo do cérebro e prevenir danos contínuos. Os investigadores procurarão encontrar a dose mais alta de lactato de sódio tolerada e então determinar se a administração desta dose por 24 horas melhora o metabolismo cerebral e a sobrevivência. Coletaremos imagens de ressonância magnética de sangue e cérebro para testar se a intervenção ajuda o metabolismo e a estrutura cerebral. O estudo será um ensaio randomizado para que tenhamos um grupo de comparação para melhor avaliar a segurança. Dez centros médicos com muita experiência em lesões cerebrais traumáticas participarão do estudo e serão supervisionados por um conselho de monitoramento de segurança de dados. Este é um estudo piloto que, em última análise, informará o desenho de um ensaio clínico em larga escala de lactato de sódio em um futuro próximo.

JUSTIFICATIVA O TCE não tem tratamento medicamentoso definitivo e vários ensaios falharam. Propomos um estudo piloto de segurança de um tratamento metabólico para TCE usando infusão de lactato de sódio exógeno (ELI) para melhorar o metabolismo oxidativo cerebral como tratamento médico para TCE.

DESENHO DO ESTUDO Este é um estudo multicêntrico de fase 2. O estudo de fase 2a identificará a dose máxima tolerada de ELI usando o projeto de escalonamento de dose de reavaliação contínua com três níveis de dose e será seguido por uma comparação de fase 2b, randomizada e controlada por placebo do ELI na dose máxima tolerada (MTD) por 24 horas vs infusão de solução salina normal. O tempo para inscrição e início da infusão do estudo será de 24 horas após o início do TCE.

OBJETIVO PRIMÁRIO O objetivo principal da parte 1, o estudo de determinação de dose, é determinar a dose máxima tolerada (MTD) associada a uma probabilidade pré-especificada de toxicidade limitante de dose (DLT). O DLT é definido como a ocorrência dentro de 7 dias do ELI de qualquer um dos três eventos adversos: LRA, arritmia (taquicardia atrial ou ventricular que causa hipotensão) ou SDRA (leve ou maior).

O objetivo principal da parte 2 do estudo, o ensaio randomizado de MTD ELI por 24 horas versus solução salina, é a mortalidade em 30 dias.

NÚMERO DE ASSUNTOS 264

CRITÉRIOS DE SELEÇÃO DE ASSUNTOS Critérios de inclusão: GCS nas matrículas 3-18; Homem ou mulher com idade entre 18 e 80 anos na admissão; achados tomográficos positivos agudos; capacidade do sujeito cumprir os requisitos do estudo; e consentimento informado por escrito obtido do sujeito ou representante legal do sujeito.

Critério de exclusão: TCE penetrante, politrauma levando à instabilidade da hemodinâmica sistêmica, acidose ou lesão pulmonar aguda grave durante o período de inclusão. História de doença neurológica, incluindo Parkinson, Huntington, Alzheimer, etc.; História de diabetes mellitus; Sódio sérico ≥ 148 mM; Acidose metabólica pH <7,34; Coagulopatia INR > 1,3, plaquetas < 100.000 ou hematócrito < 28 mg/dl; Insuficiência renal com TFG < 60% do esperado ou Cr > 1,3; AST ou ALT > 1,5x limite superior do normal; Trauma hepático grave; lactato sérico basal > 2 mM; Hipotensão PAS < 90 refratária a vasopressores; Desordem genética mitocondrial conhecida; Gravidez; Presença de condição ou anormalidade que na opinião do Investigador comprometa a segurança do paciente ou a qualidade dos dados; Membro de uma população protegida; participação simultânea em outro ensaio randomizado

Janela de tempo A inscrição e a infusão do estudo começam dentro de 24 horas após o TCE

PRODUTO DE TESTE, DOSE E VIA DE ADMINISTRAÇÃO Injeção de lactato de sódio, USP diluída para 200 mg/mL de lactato de sódio.

O lactato será administrado continuamente por até 6 horas por via intravenosa (na parte 1) e por 24 horas (na parte 2) e titulado para atingir as concentrações alvo de lactato no sangue para o nível de dose atribuído. Novo IND está pendente. Produto investigacional a ser fabricado pela Altasciences.

PRODUTO DE CONTROLE, DOSE E VIA DE ADMINISTRAÇÃO 0,9% Solução salina normal servirá como placebo na parte 2 do estudo A infusão de solução salina será administrada continuamente por até 24 horas em 24 horas na parte 2 do estudo