Um ensaio clínico para avaliar a eficácia e segurança da Navepegritide em adolescentes (12 a 18 anos de idade) com acondroplasia. (teACH)

Critérios de inclusão:

• Consentimento informado escrito e assinado e/ou assentimento do participante, dos pais do participante ou do(s) responsável(is) legal(ais) do participante, e conforme exigido pelo conselho de revisão institucional/comitê de ética em pesquisa em seres humanos/comitê de ética independente (IRB/HREC/ CEI). Para participantes que estão abaixo da idade de consentimento, um consentimento por escrito será obtido de acordo com os requisitos aplicáveis, conforme exigido pelo IRB/HREC/IEC. Ao atingir a idade legal de consentimento, dependendo dos requisitos aplicáveis, estes participantes serão solicitados a dar o seu próprio consentimento por escrito.
• Homem ou mulher, entre 12 (inclusive) e 18 anos de idade no momento da randomização
• Diagnóstico clínico de ACH com confirmação genética documentada disponível. A documentação dos resultados históricos dos testes é aceitável para comprovação do diagnóstico.
• Pai(s)/responsável(s) legal(is) disposto(s) e capaz(s) de administrar injeções SC semanais de ME e seguir o protocolo.
• Pelo menos uma medição histórica da altura em pé disponível nos registros médicos. A medição deve ter sido coletada entre 6 meses a 15 meses antes do momento da triagem.

Critérios de exclusão:

• Participação (consentimento informado assinado) em qualquer ensaio clínico intervencionista nos 3 meses anteriores à triagem, a menos que nenhuma dose de ME tenha sido administrada.
• Diminuição da velocidade de crescimento (AGV inferior a 1,5 cm/ano com base na medição durante um período de pelo menos 6 meses) ou evidência radiológica de fechamento da placa de crescimento.
• Hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao ME ou produtos relacionados (trealose, tris[hidroximetil]aminometano, succinato e mPEG).
• Ter um distúrbio de crescimento ou condição médica diferente de ACH que resulte em baixa estatura ou crescimento anormal, como SADDAN, hipocondroplasia, deficiência de hormônio do crescimento, síndrome de Turner, pseudo-ACH, doença inflamatória intestinal, doença celíaca, hipotireoidismo, hipertireoidismo ou diabetes mellitus .
• Mutação grave no gene FGFR3, por ex. duas variantes no mesmo alelo ou ACH grave com atraso no desenvolvimento e acantose nigricans não são elegíveis para participação no estudo.
• Ter recebido qualquer dose de medicamentos prescritos e/ou ME (só o tratamento com placebo é permitido, se documentado) ou intervenção cirúrgica destinada a afetar a estatura, o crescimento ou a proporcionalidade corporal a qualquer momento.
• Requer, ou prevê-se que exija, tratamento crônico (mais de 4 semanas) ou repetido (mais de duas vezes/ano e menos de 3 semanas/ano) com corticosteroides sistêmicos durante a participação no estudo. O uso crônico de corticosteróides inalados em altas doses não é permitido.
• História conhecida de presença de lesão ou doença da(s) placa(s) de crescimento, além da ACH, que afeta o potencial de crescimento dos ossos longos.

• História conhecida de qualquer cirurgia óssea que afete o potencial de crescimento de ossos longos, como:

  • Cirurgia reconstrutiva ortopédica para alongamento ósseo (por exemplo, procedimentos para arqueamento das pernas, como placa 8, não são excludentes).
  • A derivação ventriculoperitoneal (VP) e a laminectomia com recuperação total são permitidas com um mínimo de 6 meses de consolidação óssea.
  • Fratura óssea nos 6 meses anteriores à triagem (dentro de 2 meses para fratura de dedos e fraturas de fivela).

• Achados clinicamente significativos na triagem, como:

  • Espera-se que exija intervenção cirúrgica durante a participação no ensaio que possa afetar significativamente os parâmetros do ensaio (confusão de eventos de segurança) ou que impeça o participante de realizar os procedimentos do ensaio. Cirurgias comuns, como inserção de ilhós, adenoidectomia, amigdalectomia ou colocação de tubo de miringotomia, são permitidas.
  • Apneia do sono grave não tratada ou tratamento para apneia do sono recém-iniciado (por exemplo, pressão positiva contínua nas vias aéreas [CPAP] nos 2 meses anteriores à triagem.
  • Doença de EM, como fraturas de Salter-Harris ou evidência clínica e/ou radiográfica de patologia grave do quadril
  • Caso contrário, serão considerados pelo Investigador inaptos para receber tratamento experimental ou passar por procedimentos relacionados ao estudo.

• Ter um achado clinicamente significativo ou arritmia, conforme determinado pelo investigador em consulta com o monitor médico, que indique função ou condução cardíaca anormal que inclua, mas não seja exclusivo, a:

  • Coarctação reparada ou não reparada.
  • Doença cardíaca congênita de complexidade moderada ou maior, incluindo tetralogia de Fallot, defeitos do septo atrioventricular, truncus arteriosus, retorno venoso pulmonar anômalo total, saída dupla do ventrículo direito ou doença cardíaca de ventrículo único.
• QT corrigido usando correção de Fridericia (QTcF) ≥ 450 mseg na triagem.
• História conhecida ou presença de condição que afeta a estabilidade hemodinâmica (como disfunção autonômica e intolerância ortostática).

• História conhecida ou presença do seguinte:

  • Anemia crônica (anemia por deficiência de ferro que é resolvida ou tratada adequadamente na opinião do investigador é permitida).
  • Insuficiência renal crônica definida como taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) de acordo com a equação revisada de Schwartz à beira do leito inferior a 60 mL/min/1,73 m2 por mais de 3 meses.
  • Doença crônica ou recorrente que pode afetar o estado de hidratação ou volume, incluindo condições associadas à diminuição da ingestão nutricional ou aumento da perda de volume.
• História conhecida ou presença de doença maligna.
• O participante com níveis séricos de 25-hidroxivitamina D (25OHD) inferiores a 30 nmol/L (menos de 12 ng/mL) na visita de triagem será excluído. Participantes com níveis de 25OHD entre 30-50 nmol/L (12-20 ng/mL) podem ser randomizados, desde que o tratamento com suplementação de vitamina D seja iniciado de acordo com os padrões locais.
• Qualquer doença ou condição que, na opinião do Investigador, possa tornar improvável que o participante conclua totalmente o ensaio, possa confundir a interpretação dos resultados do ensaio ou possa apresentar risco indevido ao receber o tratamento do ensaio. Isto pode incluir situações familiares, complicações ou manifestações, ou medicamentos que possam afetar a segurança ou serem considerados confusos.
• Participantes masculinos e femininos sexualmente ativos e parceiras femininas de participantes do sexo masculino com potencial para engravidar que não usam uma forma altamente eficaz de contraceptivo durante todo o período experimental e por 90 dias após a última dose do tratamento experimental.
• Participantes do sexo feminino que estão grávidas, amamentando ou amamentando.