- ICH GCP
- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT06744244
Teste olfativo na asfixia perinatal: aprimorando a avaliação de risco (MEMOBRAIN)
Memória olfativa em bebês com sinais de asfixia: um indicador precoce de resultados do neurodesenvolvimento
A asfixia neonatal continua sendo uma das principais causas de deficiências do desenvolvimento neurológico, apesar dos avanços nos cuidados perinatais. A encefalopatia hipóxico-isquêmica (EHI), um resultado grave da asfixia, afeta 1-3 bebês por 1.000 nascidos vivos anualmente nos países industrializados, causando deficiências neurológicas de longo prazo, como disfunção cognitiva, déficits motores e deficiências sensoriais. A identificação precoce de recém-nascidos em risco é fundamental para iniciar intervenções oportunas e melhorar os resultados.
A percepção olfativa, crucial para a adaptação do recém-nascido à vida extrauterina, envolve a identificação de odores e a memória. Sabe-se que a percepção do odor está prejudicada em adultos com distúrbios neurológicos e em modelos animais de lesão cerebral. No entanto, nenhum estudo clínico avaliou a função olfativa em recém-nascidos com sinais de asfixia. A memória olfativa, que pode ser avaliada através da habituação a odores repetidos, pode fornecer informações sobre o funcionamento inicial do cérebro.
Este estudo tem como objetivo avaliar se a memória olfativa pode servir como um marcador precoce de resultados do neurodesenvolvimento em recém-nascidos com sinais de asfixia. Ao avaliar as respostas fisiológicas, comportamentais e neurológicas aos estímulos olfativos, o estudo procura explorar as diferenças entre bebês com asfixia leve e aqueles com asfixia moderada a grave.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
- Teste de diagnostico: Teste Olfativo
- Teste de diagnostico: Frequência cardíaca (FC), variabilidade da frequência cardíaca (VFC), frequência respiratória (FR), saturação periférica de oxigênio (SpO2)
- Teste de diagnostico: Vídeo-EEG
- Teste de diagnostico: ressonância magnética funcional
- Teste de diagnostico: Avaliação do neurodesenvolvimento
Descrição detalhada
A asfixia neonatal é a principal causa de deficiência do desenvolvimento neurológico. Apesar dos recentes avanços na medicina perinatal, que melhoraram a mortalidade associada, os resultados neurológicos dos eventos hipóxico-isquêmicos em recém-nascidos permanecem significativos. A incidência de asfixia neonatal é estimada em 1,5 por 100 nascidos vivos por ano em países industrializados com cuidados obstétrico-neonatal avançados. Entre 1 e 3 crianças em cada 1.000 nascidos vivos sofrem de comprometimento neurológico grave devido à asfixia perinatal, desenvolvendo encefalopatia hipóxico-isquêmica.
A identificação precoce de recém-nascidos com sinais de asfixia que apresentam alto risco de encefalopatia hipóxico-isquêmica e danos cerebrais pode melhorar os resultados, permitindo o início precoce de intervenções de reabilitação. A lesão hipóxico-isquêmica geralmente resulta em prejuízos na percepção audiovisual, paralisia cerebral, disfunção cognitiva, dificuldades de memória e outras sequelas neurológicas.
A percepção olfativa (o sentido do olfato) é uma das funções sensoriais mais importantes do ser humano. Nos recém-nascidos, o olfato desempenha um papel crucial, permitindo-lhes perceber os odores maternos e o leite materno, orientando-os na adaptação ao seu ambiente e completando a transição fisiológica da vida intrauterina para a extrauterina. A função neurossensorial olfativa envolve diversas habilidades, principalmente identificação de odores e memória. A percepção olfativa também está ligada à memória olfativa, que pode ser testada como uma resposta de habituação. A memória olfativa é definida como a lembrança de odores. Em estudos recentes, foi demonstrado que a exposição a odores agradáveis, como leite materno ou baunilha, reduz a dor percebida durante procedimentos invasivos em recém-nascidos a termo saudáveis. Estímulos olfativos podem gerar diversas alterações fisiológicas, regulando as frequências cardíaca e respiratória, além de desencadear respostas motoras que orientam os movimentos da cabeça e iniciam respostas orofaciais.
Alguns estudos demonstraram que a lesão cerebral prejudica a percepção do odor: o olfato é alterado em diversas condições neurológicas, incluindo distúrbios do neurodesenvolvimento e neurodegenerativos. No Alzheimer (DA), na doença de Parkinson (DP) e no acidente vascular cerebral, várias áreas corticais e subcorticais diretamente envolvidas na função olfatória estão danificadas ou mostram sinais de atrofia, incluindo o bulbo olfatório (BO), o córtex olfatório primário (POC), o hipocampo, córtex orbitofrontal (OFC), amígdala e trato olfatório. Além disso, a detecção reduzida de odores no início da vida, juntamente com alterações anatômicas e funcionais nas redes olfativas e corticais de ordem superior, tem sido relatada em transtornos do neurodesenvolvimento, como o Transtorno do Espectro Autista (TEA) e o Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH).
A disfunção olfativa também foi estudada e demonstrada em modelos animais através da indução de danos cerebrais em coelhos. Até o momento, nenhum estudo avaliou a função olfativa no cenário clínico de lesão cerebral por asfixia neonatal.
Nos casos de asfixia perinatal, a identificação precoce da encefalopatia hipóxico-isquêmica é feita por meio de monitoramento vídeo-eletroencefalográfico contínuo, atualmente considerado padrão-ouro para avaliação das funções cerebrais e detecção de crises subclínicas. Embora o EEG não avalie diretamente a função olfativa, certas alterações eletroencefalográficas podem sugerir comprometimento em regiões cerebrais envolvidas na percepção olfativa (córtex piriforme, córtex insular e amígdala). Existem numerosos estudos na literatura que adotam vários métodos de teste olfativo em recém-nascidos saudáveis. , mas não existe ferramenta ou teste validado para avaliar a memória olfativa em recém-nascidos.
Este estudo tem como objetivo avaliar a função olfativa em recém-nascidos com sinais de asfixia ao nascer e investigar se os bebês com asfixia leve diferem daqueles com asfixia moderada a grave.
A hipótese deste estudo é que a estimulação olfativa com odores como rosa, baunilha e leite materno induz alterações na frequência cardíaca, frequência respiratória, saturação periférica de oxigênio, atividade de EEG e medidas de neuroimagem em recém-nascidos asfixiados. Essas mudanças também ocorrem após estímulos olfativos repetidos. A memória olfativa, ou habituação a odores, é atrasada ou ausente em recém-nascidos com asfixia moderada a grave.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Serafina Perrone, MD, PhD
- Número de telefone: +39 3388704211
- E-mail: serafina.perrone@unipr.it
Locais de estudo
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Parma, Itália, 43126
- Recrutamento
- Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma
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Contato:
- Serafina Perrone, MD, PhD
- Número de telefone: +39 3388704211
- E-mail: serafina.perrone@unipr.it
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Subinvestigador:
- Virginia Beretta, PhD Student
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Subinvestigador:
- Elena Scarpa
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
Aceita Voluntários Saudáveis
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critérios de inclusão:
- Recém-nascidos a termo (37-41 semanas de idade gestacional) com sinais de asfixia ao nascer (pH do cordão < 7,10 e/ou BE > -12).
- Idade materna > 18 anos.
- Nenhum uso de medicamentos durante a gravidez (por exemplo, antipsicóticos, antidepressivos, sedativos, anticonvulsivantes, ansiolíticos).
- Ausência de infecções maternas.
- Índice de Apgar < 5 aos 10 minutos de vida.
- Recém-nascidos com asfixia leve ao nascer.
- Recém-nascidos com asfixia moderada ao nascer, com risco de desenvolver encefalopatia hipóxico-isquêmica, que não necessitam de tratamento de hipotermia.
- Recém-nascidos com asfixia grave ao nascer, com risco de desenvolver encefalopatia hipóxico-isquêmica e que não necessitam de tratamento de hipotermia.
Critérios de exclusão:
- Bebês pós-termo (idade gestacional > 42 semanas).
- Bebês prematuros (idade gestacional < 37 semanas).
- Bebês com síndromes genéticas ou anomalias congênitas.
- Bebês de mães usuárias de drogas de abuso.
- Bebês com lesões ou lesões no couro cabeludo.
- Bebês com microcefalia.
- Bebês submetidos à hipotermia terapêutica.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
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Asfixia leve ao nascer
Recém-nascidos a termo (37-41 semanas de idade gestacional) com sinais de asfixia moderada ao nascer (pH do cordão < 7,10 e/ou BE > -12), com asfixia leve ao nascer.
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Teste olfativo: Os estímulos de odor serão administrados por meio de um olfatômetro personalizado, desenvolvido por engenheiros especificamente para este estudo.
O olfatômetro liberará diferentes odores (leite materno materno, óleo essencial de baunilha, óleo essencial de rosa e água como controle) de forma controlada.
Cada odor será apresentado entre 6 e 72 horas de vida por 10 segundos (On), seguido de uma pausa de 50 segundos (Off) totalizando 15 ciclos (On-Off).
Um novo odor será apresentado 5 minutos após o anterior.
O primeiro teste olfativo será realizado durante a gravação do Vídeo-EEG, e o segundo durante a aquisição do fMRI.
Simultaneamente à apresentação dos odores, a frequência cardíaca (FC), a variabilidade da frequência cardíaca (VFC), a frequência respiratória (FR) e a saturação periférica de oxigênio (SpO2) serão monitoradas e registradas.
O início do odor será registrado por meio de um cronômetro manual.
O Vídeo-EEG do bebê, conforme orientações após asfixia perinatal, será registrado por aproximadamente 2 horas, incluindo o período anterior à administração do odor (linha de base).
Os recém-nascidos serão submetidos a uma ressonância magnética funcional, como parte da prática clínica de rotina, para identificar qualquer lesão cerebral, sua extensão e as estruturas envolvidas.
O uso de um olfatômetro compatível com fMRI personalizado facilitará esses estudos.
Entre 12 e 18 meses, os bebês serão submetidos a acompanhamento do neurodesenvolvimento, durante o qual será realizada a avaliação Bayley III para avaliar possíveis déficits neurocognitivos.
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Asfixia moderada a grave ao nascer
Recém-nascidos a termo (37-41 semanas de idade gestacional) com sinais de asfixia moderada ao nascer (pH do cordão < 7,10 e/ou EB > -12) com asfixia moderada ao nascer, com risco de desenvolver encefalopatia hipóxico-isquêmica, que não necessitam de tratamento de hipotermia e com asfixia grave ao nascer, com risco de desenvolver encefalopatia hipóxico-isquêmica que não necessitam de tratamento de hipotermia.
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Teste olfativo: Os estímulos de odor serão administrados por meio de um olfatômetro personalizado, desenvolvido por engenheiros especificamente para este estudo.
O olfatômetro liberará diferentes odores (leite materno materno, óleo essencial de baunilha, óleo essencial de rosa e água como controle) de forma controlada.
Cada odor será apresentado entre 6 e 72 horas de vida por 10 segundos (On), seguido de uma pausa de 50 segundos (Off) totalizando 15 ciclos (On-Off).
Um novo odor será apresentado 5 minutos após o anterior.
O primeiro teste olfativo será realizado durante a gravação do Vídeo-EEG, e o segundo durante a aquisição do fMRI.
Simultaneamente à apresentação dos odores, a frequência cardíaca (FC), a variabilidade da frequência cardíaca (VFC), a frequência respiratória (FR) e a saturação periférica de oxigênio (SpO2) serão monitoradas e registradas.
O início do odor será registrado por meio de um cronômetro manual.
O Vídeo-EEG do bebê, conforme orientações após asfixia perinatal, será registrado por aproximadamente 2 horas, incluindo o período anterior à administração do odor (linha de base).
Os recém-nascidos serão submetidos a uma ressonância magnética funcional, como parte da prática clínica de rotina, para identificar qualquer lesão cerebral, sua extensão e as estruturas envolvidas.
O uso de um olfatômetro compatível com fMRI personalizado facilitará esses estudos.
Entre 12 e 18 meses, os bebês serão submetidos a acompanhamento do neurodesenvolvimento, durante o qual será realizada a avaliação Bayley III para avaliar possíveis déficits neurocognitivos.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Respostas autonômicas à estimulação olfatória em recém-nascidos asfixiados.
Prazo: durante o Teste Olfativo
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A frequência cardíaca (FC) e a variabilidade da frequência cardíaca (VFC) serão monitoradas continuamente por meio de eletrocardiografia durante todo o procedimento e comparadas entre os dois grupos. Os dados serão analisados por meio de software como o Kubios. Para HRV, serão extraídas as seguintes métricas: SDNN (Desvio Padrão dos Intervalos NN): Reflete a VFC geral. RMSSD (Root Mean Square of Successive Differences): Reflete a atividade parassimpática (vagal). Potência LF (baixa frequência): reflete a atividade simpática e parassimpática (0,04 - 0,15 Hz). Potência HF (alta frequência): reflete principalmente a atividade parassimpática (0,15 - 0,4 Hz). Razão LF/HF: Avalia o equilíbrio entre a atividade simpática e parassimpática, com uma proporção mais alta indicando dominância simpática. |
durante o Teste Olfativo
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Padrões respiratórios em recém-nascidos asfixiados.
Prazo: durante o Teste Olfativo
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As variações nos padrões respiratórios são avaliadas pelo oxímetro de pulso que funciona segundo o princípio da absorção de luz, emitindo luz vermelha e infravermelha através da pele.
Um fotodetector mede a luz absorvida pelo sangue, com a hemoglobina oxigenada absorvendo mais luz infravermelha e a hemoglobina desoxigenada absorvendo mais luz vermelha.
A relação de absorção de luz nesses comprimentos de onda é utilizada para estimar a porcentagem de hemoglobina oxigenada (Saturação Periférica de Oxigênio - SpO2), exibida como porcentagem na tela do aparelho.
Esta métrica fornece informações sobre os níveis de oxigenação na corrente sanguínea, que podem melhorar devido ao aumento da eficiência respiratória desencadeada pela exposição olfativa.
O oxímetro de pulso também possui uma medição da frequência respiratória (FR), estimando a FR detectando alterações no fluxo sanguíneo ou pulso vinculados aos padrões respiratórios.
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durante o Teste Olfativo
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Funcionamento cerebral em recém-nascidos asfixiados.
Prazo: Dentro de 6 a 72 horas de vida
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O EEG de amplitude (aEEG) fornece uma visão geral contínua e em tempo real da função cerebral, medindo a atividade elétrica do cérebro.
No contexto da asfixia perinatal, o aEEG é usado para detectar padrões cerebrais anormais, como atividade cerebral reduzida ou ausente.
Esses padrões são refletidos na amplitude do sinal (medido em microvolts), que pode indicar a gravidade da lesão cerebral e ajudar os médicos a avaliar a extensão do dano neurológico.
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Dentro de 6 a 72 horas de vida
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Alterações nos potenciais evocados olfativos (POEs) em recém-nascidos asfixiados.
Prazo: durante o Teste Olfativo
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A análise dos POEs em resposta a estímulos olfativos, como rosa, baunilha e leite materno, será realizada utilizando softwares dedicados como EEGLAB e ERPLAB (MATLAB).
Os parâmetros de análise dos EOPs incluirão latência, amplitude, componentes de onda, distribuição espacial, duração, topografia e localização, bem como habituação e adaptação.
Esses parâmetros serão comparados entre os dois grupos.
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durante o Teste Olfativo
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Análise espectral de ritmos oscilatórios cerebrais para monitorar mudanças na atividade cerebral global.
Prazo: Dentro de 6 a 72 horas de vida
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A atividade cerebral será monitorada continuamente com eletroencefalografia (EEG) durante todo o procedimento usando um sistema de 12 canais e atividade oscilatória em bandas de ritmo cerebral (Delta: 0,5 - 4 Hz, Teta: 4 - 8 Hz, Alfa: 8 - 12 Hz, Beta : 12 - 30 Hz, Gama: 30 - 100 Hz) serão analisados com software dedicado como EEGLAB (MATLAB) em ambos os grupos.
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Dentro de 6 a 72 horas de vida
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Mudanças nas respostas comportamentais à estimulação olfatória em recém-nascidos asfixiados.
Prazo: Dentro de 6 a 72 horas de vida
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As expressões faciais obtidas nas gravações de vídeo serão avaliadas por dois neonatologistas, que não terão conhecimento do odor usado para obter informações sobre as mudanças nas respostas comportamentais. Será atribuída uma pontuação numa escala de 0 a 100 (0 = extremamente enojado; 100 = extremamente satisfeito). Os neonatologistas assistirão ao vídeo quantas vezes forem necessárias para garantir a maior precisão na pontuação. Os vídeos serão destruídos após 5 anos. |
Dentro de 6 a 72 horas de vida
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Destaque uma ativação diferente nas áreas cerebrais envolvidas na percepção olfativa, memória e aprendizagem por meio de fMRI.
Prazo: Dentro de 6 a 72 horas de vida
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Dados de ressonância magnética funcional (fMRI) serão analisados para comparar a ativação de regiões de interesse (ROIs), especialmente em regiões como bulbo olfatório, córtex entorrinal, hipocampo e amígdala, entre os dois grupos de pacientes durante a execução do teste olfativo.
Os parâmetros que serão avaliados e comparados entre os dois grupos serão: Sinal BOLD (Dependente do Nível de Oxigenação do Sangue), Intensidade de Ativação (Força do Sinal), Pico de Ativação, Tempo de Ativação, Conectividade Funcional e Tamanho do Efeito.
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Dentro de 6 a 72 horas de vida
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Acompanhamento do neurodesenvolvimento
Prazo: Entre 12 e 18 meses
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A avaliação Bayley III será administrada em ambos os grupos.
Ele fornece uma visão abrangente das habilidades cognitivas, motoras e socioemocionais de uma criança.
As medidas obtidas no Bayley-III incluem escalas cognitivas, motoras, de linguagem, socioemocionais e de comportamento adaptativo.
As pontuações das diferentes escalas são convertidas em pontuações padrão (média de 100, desvio padrão de 15), que ajudam a comparar a criança com a população em geral.
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Entre 12 e 18 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Serafina Perrone, MD, PhD, Università di Parma
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
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- Zhang S, Su F, Li J, Chen W. The Analgesic Effects of Maternal Milk Odor on Newborns: A Meta-Analysis. Breastfeed Med. 2018 Jun;13(5):327-334. doi: 10.1089/bfm.2017.0226. Epub 2018 May 7.
- Lan HY, Yang L, Lin CH, Hsieh KH, Chang YC, Yin T. Breastmilk as a Multisensory Intervention for Relieving Pain during Newborn Screening Procedures: A Randomized Control Trial. Int J Environ Res Public Health. 2021 Dec 10;18(24):13023. doi: 10.3390/ijerph182413023.
- Baudesson de Chanville A, Brevaut-Malaty V, Garbi A, Tosello B, Baumstarck K, Gire C. Analgesic Effect of Maternal Human Milk Odor on Premature Neonates: A Randomized Controlled Trial. J Hum Lact. 2017 May;33(2):300-308. doi: 10.1177/0890334417693225. Epub 2017 Mar 27. Erratum In: J Hum Lact. 2017 Nov;33(4):822. doi: 10.1177/0890334417733738.
- Chavez-Valdez R, Miller S, Spahic H, Vaidya D, Parkinson C, Dietrick B, Brooks S, Gerner GJ, Tekes A, Graham EM, Northington FJ, Everett AD. Therapeutic Hypothermia Modulates the Relationships Between Indicators of Severity of Neonatal Hypoxic Ischemic Encephalopathy and Serum Biomarkers. Front Neurol. 2021 Nov 2;12:748150. doi: 10.3389/fneur.2021.748150. eCollection 2021.
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