Quimioembolização Transarterial Sequencial (TACE), Radioterapia Corporal Estereotáxica (SBRT) e Inibidores de Checkpoint Imunitário para Carcinoma Hepatocelular Irressecável Tratado com Donafenib

Critérios de Inclusão:

1. Faixa etária dos 18 aos 75 anos (incluindo 18 e 75), sem restrições de género;
2. Carcinoma hepatocelular diagnosticado por histopatologia, citologia ou imagiologia;
3. Não recebeu qualquer terapia sistémica antitumoral para o estádio atual da doença no passado, incluindo cirurgia (excluindo colocação de stent), radioterapia, quimioterapia, terapia dirigida, imunoterapia ou terapia experimental;
4. Estadiamento CNLC Ib a IIIa, não removível cirurgicamente;
5. O diâmetro máximo do tumor excede 5cm, e o número de tumores não excede 3 (1-3);
6. Pode apresentar trombose neoplásica da veia porta;
7. Não recebeu qualquer terapia sistémica antitumoral para o estádio atual da doença no passado, incluindo cirurgia (excluindo colocação de stent), radioterapia, quimioterapia, terapia dirigida, imunoterapia ou terapia experimental;
8. Pontuação Child-Pugh A5-B7;
9. Pontuação de Estado Físico ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group): 0-1 pontos;
10. Período de sobrevivência esperado ≥ 3 meses:
11. A função dos órgãos principais é boa, cumprindo os seguintes critérios (não é permitido o uso de componentes sanguíneos, fatores de crescimento celular, medicamentos estimulantes de leucócitos, medicamentos estimulantes de plaquetas ou medicamentos corretivos de anemia até 14 dias antes da inclusão):

Neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/L; Contagem de leucócitos ≥ 3,0 × 10⁹/L; Plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L; Hemoglobina ≥ 90g/L; Albumina sérica ≥ 34g/L; Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (para doentes com obstrução biliar sob drenagem biliar, pode ser relaxado para <2,5 × LSN); AST e ALT ≤ 2,5×LSN (para doentes com metástases hepáticas, podem ser relaxados para ≤ 5×LSN); Clearance de creatinina ≥ 60ml/min ou creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN; INR ≤ 1,5 × LSN e APTT ≤ 1,5 × LSN (para terapia anticoagulante em dose estável como heparina de baixo peso molecular ou varfarina, e INR pode ser rastreado dentro da gama terapêutica esperada de anticoagulantes); Eletrocardiograma: QTc ≤ 450ms (homem), ≤ 470ms (mulher); Ecocardiograma: FEVE (fração de ejeção do ventrículo esquerdo) ≥ 50%; 8) Mulheres em idade fértil devem realizar teste de gravidez no sangue até 7 dias antes da inclusão, com resultado negativo. Devem também estar dispostas a usar métodos contracetivos adequados durante o período do ensaio e até 6 meses após o término do tratamento. Para homens, deve ser realizada esterilização cirúrgica, ou devem concordar em usar métodos contracetivos adequados durante o período do estudo e até 3 meses após o término do tratamento; 9) Participar voluntariamente neste estudo e assinar termo de consentimento informado; Boa adesão, concordar em cooperar e receber acompanhamento de sobrevivência;

Critérios de Exclusão:

1. Recebeu qualquer um dos seguintes tratamentos:

   Tratamento prévio com ICI e/ou HDACi; Recebeu o último tratamento antitumoral (incluindo cirurgia, radioterapia, etc.) até 4 semanas antes da inclusão; Recebeu qualquer outro tratamento experimental com medicamento/dispositivo até 4 semanas antes da inclusão; Inscrito simultaneamente noutro estudo clínico, exceto se for estudo clínico observacional (não interventivo) ou seguimento de estudo clínico interventivo;

2. Doentes com alergia conhecida aos componentes do medicamento em investigação;
3. Doentes com metástases conhecidas do sistema nervoso central;
4. Disfunção gastrointestinal grave (com hemorragia, inflamação grave, obstrução ou diarreia superior ao grau 2);
5. Infeções graves (CTC AE>grau 2) ocorridas nas primeiras 4 semanas após a inclusão, como pneumonia grave, bacteriemia e complicações infeciosas que necessitem de hospitalização. Sinais e sintomas de infeção nas primeiras 2 semanas após a inclusão que necessitem de tratamento com antibióticos intravenosos (excluindo uso profilático de antibióticos);
6. No ano anterior à inclusão, ocorreram eventos trombóticos arteriais/venosos como acidentes vasculares cerebrais, trombose venosa profunda e embolia pulmonar;
7. Sintomas clínicos ou doenças cardíacas não controladas adequadamente, como: (1) Insuficiência cardíaca NYHA grau 2 ou superior; (2) Angina instável; (3) Sofreu enfarte do miocárdio no último ano; (4) Doentes com arritmias supraventriculares ou ventriculares clinicamente significativas que necessitem de tratamento ou intervenção.
8. Doentes com neoplasias malignas além do cancro do hepático antes do primeiro uso do medicamento em investigação são excluídos, exceto neoplasias malignas com baixo risco de metástase e mortalidade (taxa de sobrevivência a 5 anos>90%), como carcinoma in situ do colo do útero totalmente tratado, carcinoma basocelular da pele ou carcinoma de células escamosas;
9. Apresentar hepatite B ativa (DNA VHB ≥ 2000UI/mL ou 10⁴ cópias/mL) e hepatite C (anticorpos da hepatite C positivos);
10. Pessoas com síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) conhecida ou teste VIH positivo, infeção por sífilis ativa;
11. História clara de distúrbios neurológicos ou mentais, incluindo epilepsia ou demência:
12. Planeamento de gravidez, grávidas e lactantes; De acordo com a avaliação dos investigadores, podem existir outros fatores que forcem os participantes a terminar o estudo precocemente, como não cumprimento do protocolo, outras doenças graves (incluindo doenças mentais) que necessitem de tratamento concomitante, valores laboratoriais gravemente anormais, fatores familiares ou sociais que possam afetar a segurança dos participantes ou a recolha de dados do ensaio;