β-alanina no Tratamento do Carcinoma Hepatocelular Avançado

Critérios de Inclusão:

• Os sujeitos participaram voluntariamente no estudo e concordaram em assinar o consentimento informado por escrito. Tinham boa adesão, cooperaram com o seguimento, e tinham mais de 18 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado, sem restrições quanto ao género.
• Pacientes diagnosticados por exames de imagem e histológicos como tendo carcinoma de células hepáticas irressecável, recorrente, localmente avançado ou metastático, ou que cumpram os critérios clínicos de diagnóstico para carcinoma de células hepáticas conforme definido pela Associação Americana para o Estudo de Doenças Hepáticas (AASLD); estádio BCLC C, sem metástases à distância ou metastização ganglionar, ou estádio BCLC B, que não sejam elegíveis para cirurgia terapêutica
• Com lesões mensuráveis (de acordo com o padrão RECIST 1.1, as lesões não ganglionares têm um diâmetro longo na TC de ≥ 10 mm, e as lesões ganglionares têm um diâmetro curto na TC de ≥ 15 mm)
• Pelo menos 4 semanas antes da avaliação basal, a cirurgia radical/tratamento local não era adequado, ou ocorreu progressão da doença posteriormente. Os tratamentos incluíram ressecção da lesão, ablação, quimioembolização arterial transcateter, quimioterapia por infusão da artéria hepática, radioterapia, etc. Todos os efeitos tóxicos agudos durante o tratamento local devem ser ≤ grau 1 CTCAE5.0.
• Para pacientes submetidos a esterilização não cirúrgica ou aqueles em idade fértil, deve ser utilizado um método contracetivo aprovado medicamente durante o período de tratamento do estudo e dentro de 3 meses após o término do tratamento do estudo; para pacientes de esterilização não cirúrgica em idade fértil, o teste de HCG no soro ou urina deve ser negativo nos 7 dias anteriores à inscrição no estudo; e devem estar a não amamentar; Para pacientes de esterilização não cirúrgica ou do sexo masculino em idade fértil, devem concordar em utilizar um método contracetivo aprovado medicamente com os seus cônjuges durante o período de tratamento do estudo e dentro de 3 meses após o término do tratamento do estudo.
• As funções dos órgãos importantes devem cumprir os seguintes requisitos: i. Hemograma: Contagem absoluta de neutrófilos 1,5×10⁹/L, contagem de plaquetas ≥ 50×10⁹/L, hemoglobina ≥ 90g/L; ii. Função hepática: Bilirrubina total sérica ≤ 3×limite superior do normal; Alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase ≤ 5×ULN; Albumina sérica ≥ 28 g/L; Fosfatase alcalina ≤ 5×ULN; Após tratamento convencional de proteção hepática cumprir os padrões acima e poder estar estável durante pelo menos 1 semana conforme avaliado pelo investigador, pode ser incluído; iii. Função renal: Creatinina sérica ≤ 1,5×ULN, ou taxa de depuração da creatinina ≥ 50 mL/min (utilizando a fórmula padrão de Cockcroft-Gault), o exame de urina mostra proteína urinária < 2+; Para pacientes cujo exame de urina na linha de base mostra proteína urinária ≥ 2+, deve ser realizada uma recolha de urina de 24 horas e a quantificação de proteína na urina de 24 horas < 1g.
• Função de coagulação: A razão normalizada internacional e o tempo de tromboplastina parcial ativada devem ser ≤ 1,5 × ULN; se o sujeito estiver a realizar terapia anticoagulante, desde que o TP e o INR estejam dentro do intervalo prescrito pelo medicamento anticoagulante, é aceitável.

Critérios de Exclusão:

• Previamente diagnosticado com carcinoma hepatocelular placa fibrosa, carcinoma hepatocelular sarcomatoide, colangiocarcinoma e outros componentes através de métodos histológicos/citológicos;
• Que tenham previamente recebido tratamento antitumoral local ou sistémico, ou submetido a transplante hepático
• Recebeu radioterapia nas 3 semanas anteriores à primeira administração do fármaco
• Se houve histórico de hemorragia por varizes esofágicas ou gástricas da fundus causada por hipertensão portal nos 6 meses anteriores à primeira administração do fármaco, a participação neste estudo não é permitida. Se a gastroscopia indicar varizes graves (G3), a participação não é permitida.
• Volume tumoral > 50% do volume hepático; trombo tumoral da veia porta (Vp4, trombo tumoral envolvendo a veia porta principal, ou o tumor afetando principalmente o ramo primário da veia porta no lado oposto do lobo hepático, ou os ramos primários das veias portas bilaterais) e trombo tumoral da veia cava inferior. Nota: Se o trombo tumoral não bloquear completamente a veia porta, e ainda houver fluxo sanguíneo visível na imagem, o paciente pode ser incluído no estudo.
• Independentemente da gravidade, para qualquer paciente com quaisquer sinais ou histórico de predisposição para hemorragia, ou para qualquer paciente que tenha experimentado qualquer evento de hemorragia ou relacionado com hemorragia de grau ≥ CTCAE 3 nas 4 semanas anteriores à primeira administração do medicamento
• Tendência hemorrágica grave ou disfunção de coagulação, ou atualmente a realizar terapia trombolítica; Eventos tromboembólicos arteriais e venosos ocorreram nos 6 meses anteriores à primeira administração. Trombose de porta venosa implantável ou derivada de cateter, ou trombose venosa superficial, é excluída nos casos em que a trombose se estabiliza após terapia anticoagulante convencional
• Hipertensão incontrolável, com pressão arterial sistólica > 150 mmHg ou pressão arterial diastólica > 90 mmHg após o melhor tratamento médico, histórico de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
• Histórico prévio de miocardite, cardiomiopatia, ou arritmia maligna; insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou valor de fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50% na ecocardiografia. Arritmia sintomática ou mal controlada, incluindo fibrilação auricular ou flutter auricular com uma frequência ventricular superior a 100 batimentos por minuto.
• Pacientes que tenham evidência objetiva de histórico passado e atual de fibrose pulmonar, pneumonia intersticial, pneumoconiose, pneumonia por radiação, pneumonia relacionada com medicamentos, e comprometimento grave da função pulmonar
• Histórico de perfuração gastrointestinal e/ou fístula, obstrução intestinal, ressecção intestinal extensa, doença de Crohn, colite ulcerativa ou diarreia crónica prolongada nos 6 meses anteriores à primeira administração do fármaco
• Tuberculose pulmonar ativa: Aqueles que estão atualmente a realizar tratamento anti-tuberculose ou receberam tratamento anti-tuberculose no ano anterior à primeira administração.
• Os sujeitos não devem ter quaisquer doenças autoimunes ativas ou um histórico de doenças autoimunes; os sujeitos não devem ter imunodeficiências congénitas ou adquiridas, como indivíduos infetados pelo VIH, ou não devem ter recebido vacinas vivas nas 4 semanas anteriores à administração do medicamento do estudo ou durante o período do estudo.
• Os sujeitos estão a realizar tratamento com imunossupressores, seja hormonas sistémicas ou de absorção local, com o objetivo de alcançar imunossupressão (dose > 10mg/dia de prednisona ou outras hormonas de eficácia equivalente), e continuaram a usar estes medicamentos nas 2 semanas anteriores à inscrição.
• Os sujeitos tinham infeções ativas ou experimentaram febre inexplicável acima de 38,5 graus Celsius durante o período de triagem ou antes da primeira administração (nos casos em que a febre foi causada pelo tumor, os sujeitos poderiam ser incluídos no estudo).
• Os investigadores acreditam que estes casos devem ser excluídos deste estudo. Por exemplo, com base na avaliação dos investigadores, os participantes têm outros fatores que podem causar o término prematuro do estudo. Tais fatores incluem, por exemplo, a necessidade de tratamento combinado para outras doenças graves (incluindo doenças mentais), varizes esofágicas gástricas da fundus graves, resultados de testes laboratoriais gravemente anormais, e fatores relacionados com a família ou sociedade que possam afetar a segurança dos participantes ou a recolha de dados e amostras.