β-аланин в лечении прогрессирующей гепатоцеллюлярной карциномы

Критерии включения:

• Субъекты добровольно участвовали в исследовании и согласились подписать письменное информированное согласие. Они имели хорошую приверженность, сотрудничали с последующим наблюдением и были старше 18 лет на момент подписания информированного согласия, без ограничений по полу.
• Пациенты, диагностированные с помощью визуализационных и гистологических исследований как имеющие нерезектабельный, рецидивирующий, локально распространенный или метастатический гепатоцеллюлярный рак, или соответствующие клиническим диагностическим критериям гепатоцеллюлярного рака, определенным Американской ассоциацией по изучению заболеваний печени (AASLD); стадия BCLC C, без отдаленных метастазов или метастазов в лимфатические узлы, или стадия BCLC B, которые не подходят для терапевтической хирургии.
• С измеримыми поражениями (согласно стандарту RECIST 1.1, нелимфатические узловые поражения имеют длинный диаметр при КТ-сканировании ≥ 10 мм, а лимфатические узловые поражения имеют короткий диаметр при КТ-сканировании ≥ 15 мм).
• По крайней мере за 4 недели до базовой оценки радикальная операция/местное лечение не подходили, или после этого произошло прогрессирование заболевания. Лечения включали резекцию поражения, абляцию, трансартериальную химиоэмболизацию, инфузионную химиотерапию печеночной артерии, лучевую терапию и т.д. Все острые токсические эффекты во время местного лечения должны быть ≤ степени 1 по CTCAE5.0.
• Для пациентов, проходящих нехирургическую стерилизацию, или пациентов детородного возраста, необходимо использовать медицински одобренный метод контрацепции в период лечения в исследовании и в течение 3 месяцев после окончания лечения в исследовании; для пациентов детородного возраста, не прошедших хирургическую стерилизацию, тест на ХГЧ в сыворотке или моче должен быть отрицательным в течение 7 дней до включения в исследование; и они не должны кормить грудью; Для пациентов, проходящих нехирургическую стерилизацию, или мужчин детородного возраста, они должны согласиться использовать медицински одобренный метод контрацепции со своими супругами в период лечения в исследовании и в течение 3 месяцев после окончания лечения в исследовании.
• Функции важных органов должны соответствовать следующим требованиям: i. Анализ крови: Абсолютное количество нейтрофилов 1,5×10⁹/л, количество тромбоцитов ≥ 50×10⁹/л, гемоглобин ≥ 90 г/л; ii. Функция печени: Общий билирубин сыворотки ≤ 3×верхний предел нормы; Аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза ≤ 5×ВПН; Альбумин сыворотки ≥ 28 г/л; Щелочная фосфатаза ≤ 5×ВПН; После обычного гепатопротекторного лечения, соответствующего вышеуказанным стандартам и стабильного в течение как минимум 1 недели по оценке исследователя, может быть включен; iii. Функция почек: Креатинин сыворотки ≤ 1,5×ВПН, или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (с использованием стандартной формулы Кокрофта-Голта), анализ мочи показывает белок в моче < 2+; Для пациентов, у которых базовый анализ мочи показывает белок в моче ≥ 2+, следует провести 24-часовой сбор мочи и количественное определение белка в моче за 24 часа < 1 г.
• Коагуляционная функция: Международное нормализованное отношение и активированное частичное тромбопластиновое время должны быть ≤ 1,5 × ВПН; если субъект проходит антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ и МНО находятся в пределах, предписанных антикоагулянтным препаратом, это допустимо.

Критерии исключения:

• Ранее диагностированный фиброзно-пластинчатый гепатоцеллюлярный рак, саркоматоидный гепатоцеллюлярный рак, холангиокарцинома и другие компоненты с помощью гистологических/цитологических методов;
• Которые ранее получали местное или системное противоопухолевое лечение или перенесли трансплантацию печени.
• Получали лучевую терапию в течение 3 недель до первого введения препарата.
• Если в анамнезе было кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода или дна желудка, вызванное портальной гипертензией, в течение 6 месяцев до первого введения препарата, участие в этом исследовании не разрешается. Если гастроскопия указывает на тяжелые (G3) варикозные расширения, участие не допускается.
• Объем опухоли > 50% объема печени; опухолевый тромб в воротной вене (Vp4, опухолевый тромб, затрагивающий основную воротную вену, или опухоль, в основном поражающая первичную ветвь воротной вены на противоположной доле печени, или первичные ветви двусторонних воротных вен) и опухолевый тромб нижней полой вены. Примечание: Если опухолевый тромб не полностью блокирует воротную вену, и на визуализации все еще виден кровоток, пациент может быть включен в исследование.
• Независимо от тяжести, для любого пациента с любыми признаками или анамнезом предрасположенности к кровотечению, или для любого пациента, у которого произошло любое кровотечение или связанное с кровотечением событие степени ≥ CTCAE 3 в течение 4 недель до первого введения препарата.
• Выраженная склонность к кровотечениям или нарушение свертываемости крови, или в настоящее время проходит тромболитическую терапию; Артериальные и венозные тромбоэмболические события произошли в течение 6 месяцев до первого введения. Имплантируемый венозный порт или катетер-ассоциированный тромбоз, или поверхностный венозный тромбоз, исключаются в случаях, когда тромбоз стабилизируется после обычной антикоагулянтной терапии.
• Неконтролируемая гипертензия, с систолическим артериальным давлением > 150 мм рт.ст. или диастолическим артериальным давлением > 90 мм рт.ст. после оптимального медикаментозного лечения, анамнез гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии.
• Предыдущий анамнез миокардита, кардиомиопатии или злокачественной аритмии; симптоматическая застойная сердечная недостаточность или значение фракции выброса левого желудочка < 50% при эхокардиографии. Симптоматическая или плохо контролируемая аритмия, включая фибрилляцию предсердий или трепетание предсердий с частотой желудочков более 100 ударов в минуту.
• Пациенты, у которых есть объективные доказательства прошлого и текущего анамнеза легочного фиброза, интерстициальной пневмонии, пневмокониоза, радиационной пневмонии, лекарственной пневмонии и тяжелого нарушения функции легких.
• Анамнез желудочно-кишечной перфорации и/или свища, кишечной непроходимости, обширной резекции кишечника, болезни Крона, язвенного колита или длительной хронической диареи в течение 6 месяцев до первого введения препарата.
• Активный туберкулез легких: Те, кто в настоящее время проходит противотуберкулезное лечение или получал противотуберкулезное лечение в течение 1 года до первого введения.
• Субъекты не должны иметь каких-либо активных аутоиммунных заболеваний или анамнеза аутоиммунных заболеваний; субъекты не должны иметь врожденных или приобретенных иммунодефицитов, таких как ВИЧ-инфицированные лица, или не должны получать живые вакцины в течение 4 недель до введения исследуемого препарата или во время исследования.
• Субъекты проходят лечение иммунодепрессантами, либо системными, либо местными абсорбируемыми гормонами, с целью достижения иммуносупрессии (доза > 10 мг/день преднизолона или других гормонов с эквивалентной эффективностью), и они продолжали использовать эти препараты в течение 2 недель до включения.
• Субъекты имели активные инфекции или испытывали необъяснимую лихорадку выше 38,5 градусов Цельсия в период скрининга или до первого введения (в случаях, когда лихорадка была вызвана опухолью, субъекты могли быть включены в исследование).
• Исследователи считают, что эти случаи следует исключить из этого исследования. Например, по оценке исследователей, у участников есть другие факторы, которые могут привести к преждевременному прекращению исследования. Такие факторы включают, например, необходимость комбинированного лечения других серьезных заболеваний (включая психические заболевания), тяжелые варикозные расширения вен дна желудка и пищевода, тяжелые аномальные результаты лабораторных анализов, а также факторы, связанные с семьей или обществом, которые могут повлиять на безопасность участников или сбор данных и образцов.