β-alanina nel trattamento del carcinoma epatocellulare avanzato

Criteri di inclusione:

• I soggetti hanno partecipato volontariamente allo studio e hanno accettato di firmare il consenso informato scritto. Avevano una buona aderenza, hanno collaborato con il follow-up ed erano di età superiore ai 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato, senza restrizioni di genere.
• Pazienti diagnosticati mediante esami di imaging e istologici come aventi carcinoma epatocellulare non resecabile, recidivante, localmente avanzato o metastatico, o che soddisfano i criteri diagnostici clinici per il carcinoma epatocellulare definiti dall'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); stadio BCLC C, senza metastasi a distanza o metastasi linfonodali, o stadio BCLC B, che non sono idonei per intervento chirurgico terapeutico.
• Con lesioni misurabili (secondo lo standard RECIST 1.1, le lesioni non linfonodali hanno un diametro lungo alla TC di ≥ 10 mm, e le lesioni linfonodali hanno un diametro corto alla TC di ≥ 15 mm).
• Almeno 4 settimane prima della valutazione basale, l'intervento chirurgico radicale/trattamento locale non era adatto, o si è verificata progressione della malattia successivamente. I trattamenti includevano resezione della lesione, ablazione, chemioembolizzazione arteriosa transcatetere, chemioterapia per infusione dell'arteria epatica, radioterapia, ecc. Tutti gli effetti tossici acuti durante il trattamento locale devono essere ≤ grado 1 CTCAE5.0.
• Per i pazienti sottoposti a sterilizzazione non chirurgica o quelli in età fertile, deve essere utilizzato un metodo contraccettivo approvato medicalmente durante il periodo di trattamento dello studio e entro 3 mesi dalla fine del trattamento dello studio; per i pazienti in età fertile non sottoposti a sterilizzazione chirurgica, il test sierico o urinario dell'HCG deve essere negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio; e non devono essere in allattamento; Per i pazienti di sesso maschile in età fertile o sottoposti a sterilizzazione non chirurgica, devono accettare di utilizzare con i loro coniugi un metodo contraccettivo approvato medicalmente durante il periodo di trattamento dello studio e entro 3 mesi dalla fine del trattamento dello studio.
• Le funzioni degli organi importanti devono soddisfare i seguenti requisiti: i. Esame del sangue: conteggio assoluto dei neutrofili 1,5×10⁹/L, conta piastrinica ≥ 50×10⁹/L, emoglobina ≥ 90 g/L; ii. Funzione epatica: bilirubina totale sierica ≤ 3×limite superiore normale; alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi ≤ 5×ULN; albumina sierica ≥ 28 g/L; fosfatasi alcalina ≤ 5×ULN; dopo trattamento epatoprotettivo convenzionale che soddisfa gli standard sopra indicati e può essere stabile per almeno 1 settimana secondo la valutazione dello sperimentatore, può essere arruolato; iii. Funzione renale: creatinina sierica ≤ 1,5×ULN, o tasso di clearance della creatinina ≥ 50 mL/min (utilizzando la formula standard Cockcroft-Gault), esame delle urine mostra proteine urinarie < 2+; per i pazienti il cui esame delle urine basale mostra proteine urinarie ≥ 2+, deve essere effettuata una raccolta delle urine delle 24 ore e la quantificazione delle proteine urinarie delle 24 ore < 1 g.
• Funzione coagulativa: il rapporto internazionale normalizzato e il tempo di tromboplastina parziale attivata devono essere ≤ 1,5 × ULN; se il soggetto è in terapia anticoagulante, purché PT e INR siano nell'intervallo prescritto dal farmaco anticoagulante, è accettabile.

Criteri di esclusione:

• Precedentemente diagnosticati con carcinoma epatocellulare fibrotico a placca, carcinoma epatocellulare sarcomatoide, colangiocarcinoma e altri componenti mediante metodi istologici/citologici;
• Che hanno precedentemente ricevuto trattamento antitumorale locale o sistemico, o sottoposti a trapianto di fegato.
• Hanno ricevuto radioterapia entro 3 settimane prima della prima somministrazione del farmaco.
• Se c'è stata una storia di sanguinamento da varici esofagee o del fondo gastrico causato da ipertensione portale entro 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco, la partecipazione a questo studio non è consentita. Se la gastroscopia indica varici gravi (G3), la partecipazione non è consentita.
• Volume tumorale > 50% del volume epatico; trombo tumorale della vena porta (Vp4, trombo tumorale che coinvolge la vena porta principale, o il tumore che interessa principalmente il ramo primario della vena porta sul lato opposto del lobo epatico, o i rami primari delle vene portali bilaterali) e trombo tumorale della vena cava inferiore. Nota: se il trombo tumorale non blocca completamente la vena porta, e c'è ancora flusso sanguigno visibile all'imaging, il paziente può essere incluso nello studio.
• Indipendentemente dalla gravità, per qualsiasi paziente con qualsiasi segno o storia di predisposizione al sanguinamento, o per qualsiasi paziente che ha sperimentato qualsiasi evento di sanguinamento o correlato al sanguinamento di grado ≥ CTCAE 3 entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco.
• Tendenza emorragica grave o disfunzione coagulativa, o attualmente in terapia trombolitica; eventi tromboembolici arteriosi e venosi si sono verificati entro 6 mesi prima della prima somministrazione. Trombosi da porto venoso impiantabile o da catetere, o trombosi venosa superficiale, è esclusa nei casi in cui la trombosi si stabilizza dopo terapia anticoagulante convenzionale.
• Ipertensione incontrollabile, con pressione sistolica > 150 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg dopo il miglior trattamento medico, storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.
• Storia precedente di miocardite, cardiomiopatia o aritmia maligna; insufficienza cardiaca congestizia sintomatica o valore di frazione di eiezione ventricolare sinistra < 50% all'ecocardiografia. Aritmia sintomatica o scarsamente controllata, inclusa fibrillazione atriale o flutter atriale con frequenza ventricolare superiore a 100 battiti al minuto.
• Pazienti che hanno evidenza oggettiva di storia passata e attuale di fibrosi polmonare, polmonite interstiziale, pneumoconiosi, polmonite da radiazioni, polmonite correlata a farmaci e grave compromissione della funzione polmonare.
• Storia di perforazione gastrointestinale e/o fistola, ostruzione intestinale, resezione intestinale estesa, malattia di Crohn, colite ulcerosa o diarrea cronica di lunga durata entro 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco.
• Tubercolosi polmonare attiva: coloro che sono attualmente in trattamento anti-tubercolare o hanno ricevuto trattamento anti-tubercolare entro 1 anno prima della prima somministrazione.
• I soggetti non devono avere alcuna malattia autoimmune attiva o una storia di malattie autoimmuni; i soggetti non devono avere immunodeficienze congenite o acquisite, come individui infetti da HIV, o non devono aver ricevuto vaccini vivi entro 4 settimane prima della somministrazione del farmaco dello studio o durante il periodo dello studio.
• I soggetti sono in trattamento con immunosoppressori, ormoni sistemici o localmente assorbibili, con l'obiettivo di ottenere immunosoppressione (dose > 10 mg/giorno di prednisone o altri ormoni di efficacia equivalente), e hanno continuato a utilizzare questi farmaci entro le 2 settimane precedenti l'arruolamento.
• I soggetti avevano infezioni attive o hanno sperimentato febbre inspiegabile superiore a 38,5 gradi Celsius durante il periodo di screening o prima della prima somministrazione (nei casi in cui la febbre fosse causata dal tumore, i soggetti potevano essere inclusi nello studio).
• I ricercatori ritengono che questi casi debbano essere esclusi da questo studio. Ad esempio, in base alla valutazione dei ricercatori, i partecipanti hanno altri fattori che potrebbero causare l'interruzione prematura dello studio. Tali fattori includono, ad esempio, la necessità di trattamento combinato per altre malattie gravi (inclusi disturbi mentali), varici gravi del fondo gastrico esofageo, risultati gravemente anomali degli esami di laboratorio e fattori legati alla famiglia o alla società che potrebbero influenzare la sicurezza dei partecipanti o la raccolta di dati e campioni.