Estudo de Segurança e Eficácia das Células T CAR Anti-PD1 Armadas com CD19 em Adultos com Linfoma Difuso de Grandes Células B Recidivante ou Refratário

Critérios de Inclusão:

• 1. Os sujeitos participam voluntariamente na investigação clínica e assinam o consentimento informado.
• 2. Sujeitos adultos (idade ≥18 anos) com linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário: a) falha em atingir RC após 6 ciclos, ou RP após 3 ciclos, de terapia de primeira linha, ou atingir RC após terapia de primeira linha mas recidiva dentro de 12 meses; b) atingir RC após tratamento sistémico, mas são refratários ou recidivados, e sem plano de transplante, ou preparação para transplante mas não conseguem cumprir os critérios de transplante após terapia de segunda linha; c) não atingir RC após pelo menos dois cursos de tratamento de segunda linha (incluindo transplante autólogo de células estaminais).
• 3. Esperança de vida ≥ 3 meses.
• 4. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios de resposta IWG revistos para linfoma maligno (critérios de Lugano 2014).
• 5. Expressão CD19 positiva detetada nas células tumorais dos sujeitos por citometria de fluxo ou imuno-histoquímica.
• 6. Pontuação ECOG ≤ 2.
• 7. Sujeitos com funções orgânicas adequadas antes da inscrição, cumprem os seguintes valores laboratoriais:
• Função renal: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥ 60 mL/min/1,73 m².
• Função hepática: Alanina aminotransferase sérica (ALT) ≤ 5 × LSN específica da idade e bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dL, exceto em sujeitos com síndrome de Gilbert-Meulengracht. Se bilirrubina total ≤ 3,0 × LSN e bilirrubina direta ≤ 1,5 × LSN, sujeitos com síndrome de Gilbert-Meulengracht são incluídos.
• Reserva pulmonar: dispneia ≤ Grau 1 e saturação de oxigénio >95% em ar ambiente.
• 8. Hemodinâmica estável e fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) ≥ 45% avaliada por ecocardiografia ou angiografia radionuclídica multi-portão (MUGA).
• 9. Reserva medular adequada sem transfusão de sangue, conforme definido por:
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1 × 10^9/L.
• Contagem absoluta de linfócitos (CAL) ≥ 0,1 × 10^9/L.
• Plaquetas ≥ 50 × 10^9/L.
• Hemoglobina >80 g/L.
• 10. Na opinião do investigador, o estado geral dos sujeitos e todos os valores bioquímicos são normais ou suficientemente compensados para receber linfodepleção e terapia com células CAR-T.

Critérios de Exclusão:

• 1. Mulheres grávidas ou a amamentar, ou com gravidez planeada dentro de 6 meses.
• 2. Doença infeciosa (VIH, tuberculose ativa, etc.).
• 3. Infeção ativa: hepatite B, hepatite C.
• 4. Sinais vitais anormais ou recusa em receber exame.
• 5. Sujeitos com perturbações psiquiátricas ou psicológicas incapazes de completar o tratamento ou avaliação de eficácia.
• 6. História de hipersensibilidade grave ou hipersensibilidade conhecida à IL-2.
• 7. Infeção sistémica ou local grave que requer terapia antimicrobiana.
• 8. Disfunção significativa de órgãos vitais (coração, pulmão, cérebro, rim, etc.), ou na opinião do investigador, sujeitos incapazes de serem inscritos com qualquer outra condição.