Novo Inibidor de Indenoisoquinolona CMYC/TOPOISOMERASE 1 (LMP744) em Glioblastoma Recorrente
Ensaio de Fase 1/Fase 2 de Etiqueta Aberta de um Novo Inibidor de C-MYC/TOPOISOMERASE 1 do Tipo Indenoisoquinolona (LMP744) em Glioblastoma Recorrente
Antecedentes:
O glioblastoma é um cancro cerebral comum em adultos. O tratamento inclui cirurgia, radioterapia e quimioterapia. Mas este cancro pode regressar após o tratamento e é frequentemente fatal. Os investigadores querem saber se um medicamento em estudo (LMP744) pode matar as células tumorais do glioblastoma.
Objetivo:
Testar o LMP744 em pessoas com glioblastoma.
Elegibilidade:
Pessoas com 18 anos ou mais com glioblastoma que regressou após o tratamento.
Design:
Os participantes serão rastreados. Farão uma cirurgia para remover uma pequena amostra de tecido tumoral (biópsia) do cérebro. Isto será feito de acordo com o protocolo 03-N-0164. Ficarão na clínica durante 1 noite. Também farão exames de imagem e testes da função cardíaca.
Os participantes terão um acesso venoso central instalado: um tubo flexível será inserido numa veia do peito. Será ligado a um portal sob a pele. Este portal será utilizado para colher sangue e administrar medicamentos sem ter de inserir novas agulhas numa veia.
O LMP744 será administrado através do acesso venoso central durante 5 dias consecutivos. Os participantes permanecerão na clínica durante este período.
Os participantes farão depois uma segunda cirurgia para remover o máximo possível do seu tumor. Permanecerão na clínica até recuperarem da cirurgia. Depois, recuperarão em casa após a cirurgia.
Os participantes regressarão à clínica para receber o medicamento em estudo durante 5 dias consecutivos através do acesso venoso central, uma vez por mês durante até 12 meses. Análises ao sangue, testes da função cardíaca e exames de imagem periódicos serão repetidos durante estas visitas.
Os participantes continuarão a ter consultas de telemedicina a cada 3 meses após deixarem de tomar o medicamento.
Visão geral do estudo
Status
Condições
- Glioma
- Cancer cerebral
- Glioblastoma multiforme
- Glioma de alto grau
- Tumores cerebrais e do sistema nervoso central
- GBM
- Glioblastoma recorrente
- Glioma Maligno
- Câncer recidivante
- Tumor recorrente
- Glioblastomas
- Glioblastoma IDH (isocitrato desidrogenase) tipo selvagem
- Astrocitoma grau IV
- Glioblastoma recorrente
- Glioma Recorrente (Glioblastoma Multiforme)
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Descrição do Estudo:
Os doentes serão submetidos a confirmação patológica de glioblastoma recorrente através de biópsia estereotáxica ou aberta (Visita 1, Dia 1) para obter tecido de referência basal. Após confirmação de glioblastoma recorrente por análise histopatológica do tecido por um patologista, os participantes do estudo com glioblastoma recorrente histopatologicamente confirmado serão readmitidos (Visita 2, Dia 1). Os doentes receberão um ciclo inicial de 190 mg/m²/dia de LMP744 infundido durante 1 hora durante 5 dias consecutivos (Visita 2, Dias 2-6). Os participantes serão então submetidos a biópsia ou ressecção cirúrgica conforme clinicamente apropriado dentro de 7 dias civis após a 5.ª dose de LMP744, mas não antes de 24 horas após a 5.ª dose de LMP744 (Visita 2, entre os Dias 7 e 13 inclusive). Tecido, LCR e plasma serão colhidos na 2.ª cirurgia para análise molecular. Os doentes serão então dados de alta do hospital. Após um período de recuperação de 3-8 semanas, os participantes do estudo retomarão o LMP744 (5 dias em tratamento; 23 dias de pausa; 12 ciclos) e serão acompanhados até ao óbito.
Será realizada uma análise farmacodinâmica comparativa no tecido pré e pós-tratamento para avaliar a resposta biológica ao LMP744 e correlacionar as alterações farmacodinâmicas com os resultados clínicos.
Objetivos:
Objetivo Primário:
- Avaliar a taxa de resposta objetiva (TRO) em doentes com glioblastoma recorrente tratados com 12 ciclos de LMP744.
Objetivos Secundários:
- Avaliar a sobrevivência livre de progressão em doentes com glioblastoma recorrente tratados com 12 ciclos de LMP744 em comparação com controlos históricos.
- Avaliar a sobrevivência global (SG) em doentes com glioblastoma recorrente tratados com 12 ciclos de LMP744 em comparação com controlos históricos.
- Avaliar a resposta farmacológica (PK/PD) através da exploração de alterações moleculares e metabólicas no tecido de glioblastoma pré versus pós-tratamento após administração de LMP744.
- Avaliar o impacto do tratamento com LMP744 na qualidade de vida (QdV) autorreportada, medida pelo instrumento validado SF-36.
Objetivo Exploratório:
- Explorar as alterações moleculares observadas no tecido pós-tratamento com os resultados clínicos, visando identificar potenciais marcadores preditivos de resposta ao LMP744.
- Explorar alterações nos perfis moleculares e metabólicos em tecido, LCR e plasma emparelhados de doentes tratados com LMP744 em comparação com a linha basal pré-tratamento.
Resultados de Segurança:
Monitorizar, documentar e reportar descritivamente eventos adversos (EA) e eventos adversos graves (EAG) em participantes com glioblastoma recorrente tratados com LMP744.
Endpoints:
Endpoint Primário:
- Doença estável ou Resposta parcial (>=50% de redução da doença) ou resposta completa (100% de redução da doença) com base nos critérios RANO 2.0
Endpoints Secundários:
A SLP será avaliada com base nos critérios RANO 2.0 para avaliação de glioblastoma da seguinte forma:
Critérios de Imagiologia:
- >=25% ou mais de aumento nas lesões realçadas apesar de dose de esteróide estável ou crescente
- >=25% de aumento nas lesões não realçadas FLAIR/T2W, não atribuível a outras causas não tumorais
- Ocorrência de quaisquer novas lesões
Características Clínicas:
- Deterioração clínica não atribuível a outras causas não tumorais ou diminuição de esteróides
- Sobrevivência global em doentes tratados com LMP744
- Resposta farmacológica (PK/PD) medida por alterações moleculares (transcriptómicas, proteómicas e/ou metabolómicas) ao nível do tecido e alterações moleculares diferenciais em tecidos pré versus pós-tratamento com LMP744
- Qualidade de vida (QdV) autorreportada, medida pelo questionário SF-36 na linha basal, após cada ciclo de tratamento e na conclusão do estudo.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Sadhana Jackson, M.D.
- Número de telefone: (301) 594-7037
- E-mail: sadhana.jackson@nih.gov
Locais de estudo
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- Recrutamento
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Contato:
- Surgical Neurology Branch
- Número de telefone: (301) 496-2921
- E-mail: snbrecruiting@nih.gov
-
Contato:
- NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
- Número de telefone: TTY dial 711 800-411-1222
- E-mail: ccopr@nih.gov
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
- CRITÉRIOS DE INCLUSÃO:
O participante deve cumprir todos os seguintes critérios de inclusão para ser considerado elegível para este estudo:
- Participantes com idade ≥ 18 anos
- Diagnóstico histológico de glioblastoma recorrente, IDH-tipo selvagem, por um neuropatologista
- Karnofsky Performance Status (KPS) >60
Disposto a utilizar método contracetivo eficaz
--Os efeitos do LMP744 no desenvolvimento de fetos humanos são desconhecidos. Por conseguinte, as mulheres em idade fértil e os seus parceiros masculinos devem estar dispostos a utilizar um método contracetivo eficaz durante o estudo clínico (hormonal, barreira, cirúrgico ou abstinência) antes da inscrição no estudo e durante 6 meses após a última dose do fármaco em estudo. Se a mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, deve informar imediatamente o médico assistente.
Disposto a submeter-se a craniotomia para biópsia cerebral e/ou resseção
--Biópsia diagnóstica inicial sob 03-N-0164 para confirmar doença recorrente e obter tecido pré-tratamento. Apenas participantes que não se espera que consigam alcançar uma resseção total grosseira do tumor serão incluídos no estudo.
- Disposto e capaz de nomear um procurador duradouro
- Capaz de fornecer consentimento informado ou ter um representante legal autorizado (LAR) para fornecer consentimento, se incapacitado.
CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO:
Um indivíduo que cumpra qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:
Mulheres grávidas e/ou a amamentar
--Como o LMP744 é um agente novo com potencial para efeitos teratogénicos ou abortivos, mulheres grávidas e/ou a amamentar serão excluídas de receber o fármaco
- Comorbilidades médicas significativas que comprometam a capacidade do participante de tolerar o LMP744 e que não possam ser razoavelmente controladas (segundo o critério do investigador, como doença renal crónica mal controlada e/ou insuficiência cardíaca congestiva mal controlada)
- Situações sociais que limitem a adesão aos requisitos do estudo, como sem-abrigo crónico
- Quimioterapia ou terapia biológica prévia concluída dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosoureias e mitomicina C) ou uma duração de 5 meias-vidas (o que for mais curto)
- Neoplasia maligna adicional diagnosticada ou que necessite de tratamento ativo no prazo de 1 ano após o rastreio
- Incapaz de realizar uma ressonância magnética (RM) do cérebro
- Doença autoimune ativa que necessite de tratamento sistémico no prazo de 2 anos após o rastreio
Doença cardíaca
- ≥2 IAMs
- ≥2 procedimentos de revascularização coronária
- Troponina cardíaca T ou I ≥ 2x o limite superior normal institucional no rastreio
- Fração de ejeção <45% no ecocardiograma de rastreio
- Hipocaliémia crónica (K<2,5 mmol/L)
Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH)
- História conhecida de VIH
- VIH 1/2 positivo no rastreio.
- Infeção ativa por hepatite B ou hepatite C no rastreio
- Infeção ativa que necessite de terapia antibacteriana, antiviral ou antifúngica sistémica <7 dias antes do início do fármaco em estudo
- Recetor de células T autólogas ou alogénicas
- Recetores de transplante de órgãos sólidos ou tecidos
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Braço A
Todos os doentes receberão LMP744 como fármaco intervencionista juntamente com cirurgia para biópsia e uma segunda cirurgia para ressecção ou uma biópsia adicional, para comparar o tecido antes e após o tratamento com o fármaco.
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Indenoisoquinolona Inibidora de C-MYC/TOPOISOMERASE 1
Cirurgia Convencional ou Biópsia
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Resposta parcial (≥50% de redução da doença) ou resposta completa (100% de redução da doença) com base nos critérios RANO 2.0
Prazo: 5 anos
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Uma vez que a ORR está associada à experiência de sobrevivência, este endpoint permite uma avaliação objetiva da eficácia do LMP744 neste ensaio de prova de conceito de fase 2
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5 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Sobrevivência Livre de Progressão (SLP): Tempo desde o início do tratamento com LMP744 até à progressão da doença, com base nos critérios RANO 2.0
Prazo: 5 anos
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A PFS fornece uma medida da eficácia do tratamento no atraso da progressão tumoral.
Embora o estudo não tenha poder estatístico para demonstrar superioridade do LMP744 em relação aos controlos concorrentes, o estudo comparará o LMP744 com controlos históricos para gerar informações para o planeamento de um futuro ensaio de fase 3.
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5 anos
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Sobrevivência Global (OS): Tempo desde o início do tratamento com LMP744 até à morte por qualquer causa
Prazo: 5 anos
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A SO é o padrão de ouro para avaliar o benefício final de uma terapia na sobrevivência.
Vamos comparar a SO entre o LMP744 e os controlos históricos para fornecer informações para o planeamento de um futuro ensaio de fase 3
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5 anos
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Alterações nos perfis transcriptómicos e proteómicos antes e depois do tratamento com LMP744
Prazo: 5 anos
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A avaliação de alterações nestes marcadores fornecerá informações sobre os efeitos farmacodinâmicos do LMP744 a nível molecular.
Os marcadores selecionados estão envolvidos na resposta ao dano do ADN, na regulação do ciclo celular e nas vias de sobrevivência, que são críticos para compreender a resposta do tumor ao fármaco.
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5 anos
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Alteração na qualidade de vida (QOL) auto-reportada, medida pelo questionário SF-36 no início, após cada ciclo de tratamento e na conclusão do estudo.
Prazo: 5 anos
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O SF-36 é uma ferramenta validada para avaliar a qualidade de vida em doentes com cancro e capta o amplo impacto do tratamento no bem-estar físico, emocional e social.
O acompanhamento das alterações na QOL ao longo do tempo fornecerá informações sobre os resultados relatados pelos doentes relacionados com o tratamento com LMP744.
Este endpoint é essencial para compreender as implicações mais amplas do tratamento para além das medidas clínicas e moleculares, fornecendo uma avaliação mais abrangente do benefício ou do encargo do tratamento.
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5 anos
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Investigador principal: Sadhana Jackson, M.D., National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)
Publicações e links úteis
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Processos Patológicos
- Neoplasias por local
- Atributos da doença
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Astrocitoma
- Neoplasias Neuroepiteliais
- Tumores Neuroectodérmicos
- Neoplasias, Células Germinativas e Embrionárias
- Neoplasias do Sistema Nervoso
- Condições Patológicas, Sinais e Sintomas
- Neoplasias
- Recorrência
- Glioblastoma
- Glioma
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias Cerebrais
- Neoplasias do Sistema Nervoso Central
- Neoplasias, Tecido Nervoso
- Técnicas de investigação
- Manipulação de amostras
- Técnicas de laboratório clínico
- Técnicas e procedimentos de diagnóstico
- Diagnóstico
- Procedimentos cirúrgicos, operatórios
- Técnicas citológicas
- Citodiagnóstico
- Técnicas de diagnóstico, cirúrgico
- Biópsia
Outros números de identificação do estudo
- 10002185
- 002185-N
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- CSR
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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