CALM-AF-AI: Contrariar a Perda de Músculo Relacionada com a Idade com AAV-Folistatina Combinada com Terapia Gênica de Plasmídeo VEGF Indutor de Angiogênese (CALM-AF-AI)

Critérios de Inclusão:

• Consentimento informado voluntário por escrito obtido antes de qualquer procedimento relacionado com o estudo
• Capacidade para ler, compreender e assinar o Formulário de Consentimento Informado e completar de forma fiável os documentos do estudo exigidos
• Disposição para se submeter a intervenção médica, incluindo terapia genética, e para cumprir o calendário de visitas e todos os procedimentos do estudo
• Compromisso para manter um regime estável de medicação e suplementos durante todo o estudo, sem iniciar novos medicamentos, suplementos ou substâncias que melhorem o desempenho, a menos que aprovado pelo Investigador
• Homens e mulheres com idades entre os 45 e os 75 anos
• Índice de massa corporal (IMC) entre 17,0 e 30,0 kg/m² no rastreio
• Evidência de declínio físico relacionado com a idade ou estilo de vida sedentário definido como:
• <150 minutos/semana de atividade de intensidade moderada, ou
• <75 minutos/semana de atividade vigorosa, ou
• <600 MET-minutos/semana, ou
• Pontuação 3-6 na Escala de Fragilidade Clínica (CFS)
• Residência eletrónica ou Física ativa na Prospera ZEDE
• Condições comórbidas estáveis durante pelo menos 3 meses antes do rastreio
• Estado pós-menopáusico (mulheres)
• Disposição para usar contraceção fiável durante 6 meses após a terapia
• Títulos baixos ou indetetáveis de anticorpos para AAV9 (≤1:100 por ELISA)

Critérios de Exclusão:

• Gravidez, amamentação ou intenção de engravidar; estado pré-menopáusico (a menos que ≥12 meses de amenorreia ou FSH ≥30 UI/L)
• Sujeitos com histórico de abuso de álcool ou drogas no prazo de 1 ano após a entrada no estudo
• Início de medicamentos, suplementos ou intervenções proibidos durante o período do estudo que possam confundir as avaliações de eficácia ou segurança
• Neoplasia maligna ativa
• Histórico de neoplasia maligna
• Forte histórico familiar de cancro em parentes de primeiro grau (≥2 parentes com cancro diagnosticado <60 anos)
• Síndrome de cancro hereditário conhecido (BRCA1/2, síndrome de Lynch, Li-Fraumeni, FAP, HNPCC) sem aconselhamento genético e autorização de vigilância reforçada
• Histórico de acidente vascular cerebral (AVC) ou ataque isquémico transitório (AIT)
• Histórico de enfarte do miocárdio (EM) ou angina instável (independentemente do tempo desde o evento)
• Doença arterial coronária (DAC) diagnosticada documentada por angiografia coronária ou teste de esforço
• Doença aterosclerótica significativa em qualquer localização (estenose ≥50% nas artérias carótidas, femorais ou outras artérias principais)
• Revascularização coronária prévia (intervenção coronária percutânea [ICP] ou cirurgia de revascularização do miocárdio [CRM])
• Reparação ou substituição valvular prévia
• Histórico ou diagnóstico atual de insuficiência cardíaca
• Hipertensão não controlada (PAS >140 mmHg ou PAD >85 mmHg apesar do tratamento)
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%, QTc ≥480 ms, ou doença valvular cardíaca grave
• Arritmias ventriculares que requerem tratamento medicamentoso crónico ou cardioversor-desfibrilhador implantável
• Presença de pacemaker ou bloqueio de ramo esquerdo persistente
• Cardiomiopatia diagnosticada conhecida de qualquer etiologia
• Hipertrofia ventricular esquerda significativa, definida como espessura máxima da parede do ventrículo esquerdo ≥15 mm em qualquer segmento no final da diástole (por ecocardiografia ou ressonância magnética cardíaca)
• Histórico de tromboembolismo venoso (TVP, EP ou trombose em qualquer local), particularmente se não provocado, ou associado apenas a fatores provocadores menores (por exemplo, cirurgia menor, contraceptivos orais combinados, imobilização de curto prazo)
• Eventos trombóticos recorrentes, incluindo trombose venosa superficial recorrente
• Trombose em locais invulgares (por exemplo, trombose da veia mesentérica, portal ou esplénica, trombose do seio venoso cerebral, trombose da veia hepática (síndrome de Budd-Chiari), trombose da veia renal, trombose da veia retiniana)
• Trombose da veia cava superior não relacionada com cateterização venosa central
• Forte histórico familiar de trombose venosa ou arterial em idade jovem em parentes de primeiro grau
• Histórico de aborto espontâneo recorrente ou complicações obstétricas graves sugestivas de estado hipercoagulável
• Miopia de alto grau (≥ -6,0 dioptrias) ou miopia patológica sem autorização oftalmológica
• Histórico de descolamento da retina, hemorragia vítrea ou doença vascular retiniana (retinopatia diabética, oclusão da veia retiniana, degeneração macular relacionada com a idade com neovascularização)
• Uso de terapia anti-VEGF sistémica (por exemplo, bevacizumabe)
• Uso atual de medicamentos ou suplementos proibidos (ver Secção 4.3)
• Glicemia em jejum ≥6,0 mmol/L (≥108 mg/dL) no rastreio
• HbA1c ≥6,5% (≥48 mmol/mol) no rastreio
• Histórico conhecido de diabetes mellitus (qualquer tipo)
• Histórico de doença ulcerosa péptica nos últimos 12 meses
• Osteoporose conhecida (pontuação T DXA ≤ -2,5 na anca ou coluna)
• Doença pulmonar grave, incluindo DPOC ou doença pulmonar restritiva (CVF <49% previsto)
• Doença renal avançada (DRC estágio 3-5, TFGe <60 mL/min/1,73 m²) ou dependência de diálise
• Histórico de cirrose ou doença hepática colestática
• Hepatite viral crónica (VHB, VHC)
• Hepatite autoimune
• Hepatite ativa ou evidência de descompensação hepática
• ALT ou AST >1,5× limite superior do normal (LSN)
• Bilirrubina total >1,5× LSN (a menos que devido à síndrome de Gilbert)
• Colecistite ativa, doença da vesícula biliar sintomática (por exemplo, cólica biliar) ou qualquer outra anomalia hepatobiliar clinicamente significativa
• Doença neurodegenerativa
• Doença neuromuscular
• Distúrbios psiquiátricos ou do movimento que prejudiquem a participação
• Histórico de miopatia ou rabdomiólise induzida por fármacos
• Creatina quinase (CK) elevada no rastreio CK >1,0× LSN confirmada em duas ocasiões separadas com pelo menos 48 horas de intervalo
• Lúpus eritematoso sistémico (LES), incluindo formas de sobreposição ou induzidas por fármacos
• Doença mista do tecido conjuntivo (DMTC)
• Esclerose sistémica (difusa, limitada ou sine esclerodermia)
• Miopatias inflamatórias (incluindo polimiosite, dermatomiosite, miosite por corpos de inclusão, miopatia necrosante imunomediada ou miosite de sobreposição)
• Síndrome de Sjögren primária que requer imunossupressão sistémica
• Artrite reumatoide que requer terapia biológica ou com manifestações extra-articulares
• Doença indiferenciada do tecido conjuntivo que preencha ≥2 critérios de classificação
• Uso atual ou recente de agentes imunossupressores (dentro de 3 meses)
• Infeção bacteriana, fúngica ou viral aguda, febre ou receção de vacinas vivas nos 30 dias anteriores ao rastreio
• Infeção ativa por hepatite B ou risco de reativação (HBsAg positivo, ADN do VHB detetável ou anti-HBc isolado sem anti-HBs)
• Infeção por hepatite C (ARN do VHC detetável ou tratamento dentro de 6 meses)
• Infeção por VIH
• Tuberculose ativa ou latente (QuantiFERON-TB Gold Plus positivo ≥0,35 UI/mL)
• Infeção aguda por herpesvírus, definida como lesões ativas por VHS-1 ou VHS-2 (vesículas, úlceras, crostas) no exame clínico no rastreio, IgM positivo para CMV ou EBV
• Contagem de plaquetas <100 × 10⁹/L no rastreio
• Anticoagulação terapêutica ativa
• Distúrbio de coagulação hereditário ou adquirido conhecido
• Uso de anticoagulantes que não possam ser interrompidos com segurança antes do tratamento do estudo
• Limitação funcional física grave (distância no Teste de Caminhada de 6 Minutos <150 metros ou CFS>6)
• Exposição prévia a qualquer produto de terapia genética AAV (qualquer serótipo de AAV)
• Exposição prévia a qualquer fármaco investigacional dentro de 90 dias
• Participação em outro ensaio clínico dentro de 90 dias
• Hipersensibilidade conhecida aos componentes do produto investigacional ou agentes imunossupressores (por exemplo, prednisona, rapamicina)
• Esperança de vida <6 meses
• Qualquer condição que, a critério do Investigador, possa representar risco indevido, interferir com os resultados do estudo ou prejudicar a participação no estudo