Estudo da Segurança e Utilidade do Curcumina Lipossomal no Mieloma Múltiplo

Critérios de Inclusão:

• Deve ser capaz de compreender e assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado (FCI).
• Deve ter ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura do FCI.
• Deve ser capaz de cumprir o calendário de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.
• MM recidivante e/ou refratário com:
• Evidência documentada de doença progressiva (DP) após atingir pelo menos doença estável (DE) por ≥ 1 ciclo durante um tratamento anterior de MM (ou seja, MM recidivante). OU Progressão da doença durante ou dentro de 60 dias após o fim do tratamento mais recente de MM (ou seja, MM refratário).
• Ter sido submetido anteriormente a tratamento com pelo menos um fármaco imunomodulador (lenalidomida ou pomalidomida), um inibidor do proteassoma (bortezomibe, ixazomibe, carfilzomibe) e um fármaco anti-CD38 (daratumumabe ou isatuximabe). Estes fármacos podem ter sido utilizados em regimes separados ou em combinação.
• Sem opções eficazes de tratamento padrão disponíveis.
• Pacientes com histórico de transplante autólogo de células estaminais são elegíveis para participação no estudo desde que os seguintes critérios de elegibilidade sejam cumpridos:
• o transplante foi realizado > 12 semanas antes da inscrição no estudo.
• sem infeção ativa.
• Pacientes com doença mensurável definida como pelo menos um dos seguintes (estes estudos laboratoriais basais para determinar a elegibilidade devem ser obtidos dentro de 28 dias antes do início do fármaco do estudo):
• Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dl (≥ 5 g/l).
• Proteína M urinária ≥ 200 mg/24 h.
• Dosagem de cadeias leves livres (CLL) séricas: Nível de CLL envolvida ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l) e uma razão anormal de cadeias leves livres séricas (< 0,26 ou > 1,65).
• Se a eletroforese de proteínas séricas não for fiável para medição de rotina da proteína M, serão seguidas as dosagens quantitativas de imunoglobulinas por nefelometria ou turbidimetria.
• Deve ter um estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) com pontuação de ≤ 2.
• Mulheres em idade fértil (MIF) devem ter um teste de gravidez sérico negativo e devem comprometer-se a continuar a abstinência de relações heterossexuais ou devem cumprir os requisitos de contraceção descritos.
• Homens com uma parceira em idade fértil devem concordar em usar contraceção eficaz desde a primeira dose do estudo até 90 dias após a última dose do tratamento do estudo para permitir a eliminação de qualquer esperma alterado.
• Capaz de tomar medicamentos por via oral.
• Todas as toxicidades relacionadas com tratamentos anteriores (definidas pelo National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), versão 5) devem ser ≤ Grau 1 no momento da inscrição, exceto para alopécia, ou serem consideradas irreversíveis (por exemplo, cataratas induzidas por esteroides ou neuropatia periférica).
• Os seguintes resultados laboratoriais devem ser cumpridos dentro de 7 dias após a primeira administração do fármaco do estudo:
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) >1000 células/dL (1,0 x 10^9/L). Não podem ser administrados fatores de crescimento dentro de 7 dias da administração do fármaco do estudo.
• AST e ALT séricas ≤ 3 x limite superior do normal (LSN).
• Clearance de creatinina ≥ 20 mL/min, medido diretamente através de recolha de urina de 24 horas ou calculado usando a fórmula de Cockroft-Gault.
• Contagem de plaquetas ≥ 50 x 10^9/L. Para pacientes com > 50% de envolvimento medular por mieloma, é permitida uma contagem de plaquetas de ≥30 x 10^9/L. Os pacientes não podem ter recebido uma transfusão de plaquetas nas 72 horas anteriores à contagem de plaquetas utilizada para elegibilidade.
• Hemoglobina ≥ 80 g/L. Os pacientes podem receber transfusões de glóbulos vermelhos (GVE) de acordo com as diretrizes institucionais para cumprir este critério. Os pacientes não podem ter recebido uma transfusão de glóbulos vermelhos (GVE) nas 72 horas anteriores ao resultado de hemoglobina utilizado para elegibilidade; é permitido o uso de fatores de crescimento.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN, a menos que se saiba que o paciente tem doença de Gilbert.
• Albumina ≥ 2,0 g/dL (20 g/L).
• Cálcio <1,2 x LSN.

Critérios de Exclusão:

• Histórico conhecido de amiloidose clinicamente ativa, síndrome de POEMS ou pacientes com leucemia de células plasmáticas definida como contagem de células plasmáticas circulantes superior a 500/µL ou 5% dos glóbulos brancos do sangue periférico no momento do rastreio.
• Qualquer doença médica, perturbação psiquiátrica pré-existente grave e/ou instável, ou outras condições (incluindo anomalias laboratoriais) que possam interferir com a segurança do paciente, obtenção de consentimento informado ou cumprimento dos procedimentos do estudo.
• Mulheres grávidas ou a amamentar.
• Pacientes com neoplasias anteriores ou concomitantes são permitidos apenas se o segundo tumor não estiver a contribuir para a doença do paciente. O paciente não deve estar a receber terapia ativa, além de terapia hormonal para esta doença, e a doença deve ser considerada medicamente estável durante pelo menos 2 anos. São permitidos os seguintes:
• Carcinoma in situ do colo do útero ou da mama adequadamente tratado;
• Carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular localizado da pele;
• Malignidade in situ;
• Cancro da próstata com grau Gleason 6 ou inferior E com níveis estáveis de Antigénio Específico da Próstata sem tratamento;
• Neoplasia anterior sem evidência de doença confirmada e ressecada cirurgicamente (ou tratada com outras modalidades) com intenção curativa e improvável de impactar a sobrevivência durante a duração do estudo.
• Evidência de risco cardiovascular incluindo qualquer um dos seguintes:
• Intervalo QTc ≥ 470 mseg.
• Evidência de arritmias clinicamente significativas descontroladas atuais; incluindo anomalias ECG clinicamente significativas; incluindo bloqueio auriculoventricular (AV) de 2º grau (Tipo II) ou 3º grau.
• Histórico de enfarte do miocárdio, síndromes coronárias agudas (incluindo angina instável), angioplastia coronária, ou colocação de stent ou bypass coronário dentro de seis meses antes do Rastreio.
• Insuficiência cardíaca Classe III ou IV conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association.
• Hipertensão descontrolada.
• Fração de ejeção <40% determinada por ecocardiograma.
• Infeção ativa por vírus da imunodeficiência humana (VIH), vírus da hepatite B (VHB) ou vírus da hepatite C (VHC). Presença de antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) ou teste PCR para VHB positivo no rastreio ou dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. Participantes com anticorpo anti-core da hepatite B (HBcAb) positivo podem ser inscritos, apenas se for obtido um teste de DNA do VHB negativo confirmatório E o paciente estiver em profilaxia para hepatite B (por exemplo, tenofovir ou entecavir) antes da primeira dose dos fármacos do estudo. A presença de anticorpo anti-superfície da hepatite B (HBsAb) isolado indicando vacinação prévia não excluirá um participante. Resultado positivo do teste de anticorpos da hepatite C ou resultado positivo do teste de RNA da hepatite C no rastreio ou dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: Participantes com anticorpo da hepatite C positivo devido a doença prévia resolvida podem ser inscritos, apenas se for obtido um teste de RNA da hepatite C negativo confirmatório. O teste de RNA da hepatite é opcional e participantes com teste de anticorpos da hepatite C negativo não são obrigados a realizar também teste de RNA da hepatite C. Pacientes com VIH com carga viral detetável ou com características ou doenças definidoras de SIDA serão excluídos.
• Doença hepática ou biliar ativa atual (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos, metástases hepáticas ou outra doença hepática crónica estável conforme avaliação do investigador).
• Evidência de doenças sistémicas graves ou descontroladas (por exemplo, doença respiratória, hepática, renal ou cardíaca instável ou descompensada).
• História atual ou passada de doença do SNC clinicamente significativa, como acidente vascular cerebral, epilepsia, vasculite do SNC, doença neurodegenerativa ou envolvimento do SNC por MM.
• Note-se que são permitidos pacientes com histórico de acidente vascular cerebral que não tenham sofrido um acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório nos últimos 2 anos e não tenham défices neurológicos residuais conforme julgado pelo investigador.
• Note-se que são permitidos pacientes com histórico de epilepsia que não tenham tido convulsões nos últimos 2 anos enquanto não estavam a receber qualquer medicação antiepilética.
• Infeção ativa conhecida que requeira tratamento.
• A receber medicamentos imunossupressores sistémicos (incluindo, mas não limitado a, azatioprina, metotrexato e agentes anti-fator de necrose tumoral), com exceção de tratamento com corticosteroides <10 mg/dia de prednisona ou equivalente dentro de 2 semanas. São permitidos corticosteroides inalados para doenças respiratórias.
• Evidência de hemorragia mucosa ou interna ativa.
• Obstrução significativa do fluxo urinário.
• Radioterapia ou terapia sistémica (agente anticancro padrão ou biológico) dentro de 14 dias do início do tratamento com o fármaco do estudo.
• Uso de um fármaco investigacional dentro de 21 dias ou cinco meias-vidas, o que for mais curto, antes da primeira dose do fármaco do estudo.
• Cirurgia maior dentro de 28 dias.
• Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a fármacos quimicamente relacionados com curcumina lipossomal.