Radioterapia de Curta Duração Modificada Combinada com Imunoterapia e Terapia Dirigida como Tratamento de Primeira Linha para Cancro Colorretal Metastático MSS

Critérios de Inclusão:

• 1. Participar voluntariamente neste estudo e fornecer consentimento informado por escrito. Boa adesão e capacidade para cumprir os procedimentos de acompanhamento.

  2. Idade ≥ 18 anos. 3. Tumor primário localizado no cólon ou reto. 4. Adenocarcinoma confirmado histologicamente; pMMR por imuno-histoquímica ou MSS por teste genético.

  5. Doença metastática confirmada por TAC com contraste ou sem contraste ou RM com contraste dentro de 3 semanas antes da inscrição; pelo menos uma lesão mensurável no fígado e/ou pulmão, ou cavidade peritoneal (RECIST 1.1); lesões metastáticas avaliadas como inicialmente irressecáveis por discussão multidisciplinar.

  6. Estado de desempenho ECOG 0-1. 7. Esperança de vida ≥ 3 meses. 8. Função orgânica e da medula óssea adequadas:

  1. Hemoglobina ≥ 6,0 mmol/L,
  2. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/L,
  3. Contagem de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L;
  4. Função renal: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN e depuração de creatinina ≥ 30 mL/min;

  5. Função hepática: bilirrubina sérica ≤ 2 × LSN, transaminases séricas ≤ 5 × LSN. 9. Sem contraindicações para cirurgia.

     Critérios de Exclusão:

• 1. Tratamento prévio com PD-1, PD-L1 ou outros inibidores de checkpoint imunológico. 2. Receção prévia de qualquer terapia antitumoral para cancro colorretal, incluindo radioterapia, quimioterapia ou cirurgia de ressecção tumoral.

  3. Instabilidade de microssatélites alta (MSI-H) ou deficiência de reparação de erros de emparelhamento de DNA (dMMR).

  4. Presença de metástases cerebrais. 5. Participação noutro ensaio clínico de agentes antitumorais dentro de 4 semanas antes da inscrição.

  6. Antecedentes de hipersensibilidade a anticorpos monoclonais, qualquer componente de tislelizumab, capecitabina, oxaliplatina ou bevacizumab.

  7. Receção de tratamentos locais, incluindo quimioembolização transarterial, ablação por micro-ondas, ablação por radiofrequência, SBRT ou metastasectomia para metástases hepáticas ou pulmonares dentro de 4 semanas antes da inscrição.

  8. Doença de imunodeficiência confirmada ou doença autoimune ativa, incluindo mas não limitada a lúpus eritematoso sistémico, doença inflamatória intestinal, miastenia gravis, hepatite autoimune, artrite reumatoide, esclerose múltipla, glomerulonefrite, vasculite; uso de outros agentes imunossupressores ou corticosteroides sistémicos para fins imunossupressores dentro de 4 semanas antes da inscrição.

  9. Infeção conhecida por vírus da imunodeficiência humana (VIH); doença hepática clinicamente significativa, incluindo hepatite viral [infeção ativa por VHB (DNA do VHB ≥ 2000 UI/mL ou 10⁴ cópias/mL), hepatite C (anticorpo anti-VHC positivo com RNA do VHC acima do limite inferior de deteção)].

  10. Hipertensão não controlada, ou controlo inadequado da pressão arterial apesar do tratamento com ≥ 3 agentes anti-hipertensores.

  11. Doença com risco grave de hemorragia, como hemorragia gastrointestinal, diáteses hemorrágicas ou doença trombótica que exija anticoagulantes orais de longa duração ou agentes antiplaquetários.

  12. Sintomas ou doenças cardíacas não controladas, incluindo mas não limitadas a:

  1. Insuficiência cardíaca classe NYHA ≥ II;
  2. angina instável;
  3. enfarte do miocárdio dentro de 1 ano;

  4. arritmias supraventriculares ou ventriculares clinicamente significativas que não são controladas ou são mal controladas apesar da intervenção.

     13. Infeção grave (grau CTCAE > 2) dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo, como pneumonia grave, bacteriemia ou complicações infeciosas que exijam hospitalização; inflamação pulmonar ativa na imagem torácica basal; sinais ou sintomas de infeção ou necessidade de antibióticos orais ou intravenosos dentro de 14 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo (excluindo antibióticos profiláticos); tuberculose ativa confirmada por antecedentes ou TAC, antecedentes de tuberculose ativa dentro de 1 ano antes da inscrição, ou antecedentes de tuberculose ativa há mais de 1 ano sem tratamento padrão.

     14. Diagnóstico de outra malignidade dentro de 5 anos antes da primeira administração do medicamento do estudo, exceto malignidades com baixo risco de metastização ou morte (sobrevivência a 5 anos > 90%), como carcinoma basocelular ou carcinoma de células escamosas da pele adequadamente tratados, ou carcinoma in situ do colo do útero.

     15. Mulher grávida ou a amamentar. 16. Outras populações vulneráveis, incluindo doentes com perturbações psiquiátricas, défice cognitivo ou doença crítica.

     17. Qualquer outra condição julgada pelo investigador que possa levar à descontinuação prematura do estudo, como outras doenças graves (incluindo perturbações psiquiátricas) que exijam tratamento concomitante, alcoolismo, abuso de drogas, fatores familiares ou sociais que possam afetar a segurança ou adesão do sujeito.