Раннее снижение дозы иммунодепрессантов до иммуномодуляции для улучшения выживаемости пациентов с ОМЛ

Хотя 60-80% пациентов с ОМЛ могут достичь полной ремиссии с помощью традиционной химиотерапии, рецидив все еще остается распространенной проблемой. Для пациентов, которые вряд ли ответят, попытки повторной индукции могут быть удручающими, что приведет к большей органной токсичности и повышению резистентности опухоли. Кроме того, от 10% до 40% пациентов имеют первичную индукционную неудачу (PIF) или резистентное заболевание. ОМЛ с СДН или рецидивом по-прежнему представляет собой один из самых неблагоприятных исходов. В таких условиях аллогенная трансплантация (алло-ТГСК) остается лучшей перспективой лечебного потенциала у небольшого процента пациентов.

Тем не менее, несколько ретроспективных исследований сообщили о долгосрочной выживаемости только от 10% до 40% для пациентов с ОМЛ, не находящихся в ремиссии на момент алло-ТГСК. Мишель Дюваль и соавторы сообщили, что прогрессирование лейкемии было единственной наиболее частой причиной неудачи (42% для ОМЛ) у этих пациентов с запущенным заболеванием. Общепризнано, что запущенный статус заболевания при трансплантации является значительным неблагоприятным фактором риска рецидива после ТГСК. Таким образом, как улучшить частоту рецидивов у этих пациентов с поздней стадией после трансплантации, по-прежнему остается основной проблемой.

Интенсивность дозы является основной причиной рецидива. Чтобы улучшить результаты алло-ТГСК при распространенном лейкозе, многие ученые разрабатывают усиленное кондиционирование или последовательную стратегию циторедуктивной химиотерапии, за которой сразу же следуют режимы интенсивного миелоаблативного кондиционирования (МАК). С увеличением дозы вероятность рецидива снижается, но заболеваемость острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и безрецидивной смертности (NRM). Как правильно сбалансировать NRM против рецидива, все еще является предметом многочисленных дискуссий и исследований. Очень многие центры разработали режимы кондиционирования с пониженной интенсивностью (RIC), основанные на комбинации алкилирующих агентов с аналогом пурина и TBI, при этом доза TBI или алкилирующего агента обычно снижается не менее чем на 30% по сравнению с обычным абляционным режимом. А повышенная доза алкилирующих агентов в составе РИК может быть связана с лучшей выживаемостью без лейкемии и меньшим NRM.

Помимо режима кондиционирования, лечебный потенциал алло-ТГСК в значительной степени основан на иммуноопосредованных эффектах «трансплантат против лейкемии» (GvL), вызванных донорскими Т-клетками, содержащимися в трансплантате. Считается, что возникновение GvHD связано с эффектом GvL. С 1990 г. известно, что рецидивы лейкемии после алло-ТГСК можно успешно лечить путем индукции реакции GvL. Доказано, что стратегии адоптивной иммунотерапии, такие как инфузия донорских лимфоцитов (DLI) и отмена иммуносупрессии, способны усиливать эффекты GvL. Многие результаты показывают, что клиническая польза ограничена меньшинством пациентов с рецидивом после трансплантации, поэтому во многих центрах используются новые стратегии, такие как профилактическое DLI (pDLI) до явного рецидива. Но результаты варьируются от каждого центра. Liga M et сообщил, что пациенты с лейкемией, получавшие низкие дозы pDLI после алло-ТГСК, связаны с относительно высокой частотой тяжелой формы GvHD. Кроме того, своевременный повторный поиск подходящих неродственных доноров (MUD) может быть затруднен и ограничивает доступ к этому лечению, а сам процесс DLI является более сложным.

Отмена циклоспорина (CsA) обычно считается терапией первой линии у пациентов с рецидивом после алло-ТГСК. В некоторых исследованиях ранняя отмена иммуносупрессии даже при отсутствии DLI может предотвратить явный морфологический рецидив у запущенных пациентов. AH Elmaagacli et al изучали иммуномодулирующий эффект отмены иммуносупрессии, результат показал, что вероятность достижения и сохраняя ремиссию с ОМЛ через 3 года после рецидива после трансплантации, у пациентов с прогрессирующим ХМЛ и ОЛЛ не было шансов достичь ремиссии и остаться в ней в тот же период времени. Наилучшие результаты были отмечены при ХМЛ на ранних стадиях рецидива. F. Rosenow и соавт. показали, что низкая опухолевая нагрузка, определяемая количеством бластов в аспирате костного мозга, является одним из важных прогностических факторов успешного иммунного вмешательства. В ретроспективном анализе Sairafi et al. также продемонстрировали, что раннее иммунное вмешательство в случае надвигающегося рецидива было более эффективным по сравнению с поздним вмешательством после явного рецидива. Поскольку отмена иммуносупрессивной терапии позволяет усилить эффекты ГВЛ, профилактика может быть наиболее целесообразным и эффективным средством лечения рецидива после алло-ТГСК. На основании этих результатов мы разработали проспективное клиническое исследование для снижения риска рецидива у пациентов, достигших полной ремиссии при ранней отмене иммунодепрессантов. с родственными донорами и 200-300 нг/мл у пациентов с совместимыми неродственными донорами (MUD) и несовместимыми родственными донорами (гапло-SCT). При отсутствии РТПХ прием ЦсА отменяли через 3–4 мес при использовании HLA-идентичных родственных доноров и через 6 мес при использовании неродственных доноров. Обычно при отсутствии РТПХ прием иммуносупрессивных препаратов постепенно снижали на 6 недель и прекращали через три месяца после трансплантации у пациентов с поздней стадией, даже если полный донорский химеризм (CDC) достигался у совместимых неродственных доноров (MUD), в то время как иммунодепрессанты постепенно снижались на 2 месяцев и прекращено через четыре месяца после трансплантации у пациентов с поздней стадией гаплоидентичной ТСК. Если донорский химеризм не достигал CDC без выраженной острой РТПХ через четыре недели после ТГСК, дозу иммунодепрессантов постепенно снижали. Если РТПХ присутствовал во время снижения дозы иммунодепрессантов, снова добавляли ЦсА и снижали дозу в течение более длительных периодов времени. Иммунодепрессанты регулярно снижали на 3 месяца и прекращали через 5 месяцев без GvHD в группе CR. В качестве эталона мы использовали результат химеризма. Ключевым моментом в этом клиническом испытании было подчеркивание раннего снижения иммунодепрессантов в зависимости от момента времени после трансплантации и клинических симптомов. Конечной целью терапии является минимизация РТПХ при сохранении эффектов РТПХ для улучшения долгосрочного контроля над заболеванием у пациентов с поздней стадией.