Včasné snižování imunosupresivních látek k imunomodulaci pro zlepšení přežití pacientů s AML

Přestože 60–80 % pacientů s AML může dosáhnout kompletní remise pomocí konvenční chemoterapie, relaps je stále častým problémem. U pacientů, u kterých je nepravděpodobná odpověď, mohou být pokusy o reindukci tristní, což vede k větší orgánové toxicitě a zvýšené rezistenci nádoru. Navíc 10 % až 40 % pacientů trpí primárním selháním indukce (PIF) nebo rezistentním onemocněním. AML s PIF nebo relapsem stále představuje jeden z nejhorších výsledků. V takových podmínkách zůstává alogenní transplantace (allo-HSCT) nejlepší vyhlídkou na léčebný potenciál u malého procenta pacientů.

Několik retrospektivních studií však uvádělo míru dlouhodobého přežití pouze 10 % až 40 % u pacientů s AML, kteří v době allo-HSCT nebyli v remisi. Michel Duval et al uvedli, že progrese leukémie byla jedinou nejčastější příčinou selhání (42 % u AML) u těchto pacientů s pokročilým onemocněním. Všeobecně se uznává, že pokročilý stav onemocnění při transplantaci je významným nepříznivým rizikovým faktorem pro post-HSCT relaps. Hlavním problémem je tedy stále to, jak zlepšit míru recidivy u těchto pokročilých pacientů po transplantaci.

Intenzita dávky je hlavní příčinou relapsu. Aby se zlepšil výsledek allo-HSCT pro pokročilou leukémii, mnozí vědci navrhují zesílené kondicionování nebo sekvenční strategii cytoredukční chemoterapie, po níž bezprostředně následují režimy intenzifikovaného myeloablativního kondicionování (MAC). Se zvyšující se dávkou klesá pravděpodobnost relapsu, ale incidence akutní reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) a zvýšení mortality bez relapsu (NRM). Jak dobře vyvážit NRM versus relaps je stále předmětem mnoha debat a zkoumání. Mnoho center vyvinulo režimy kondicionování se sníženou intenzitou (RIC) založené na kombinaci alkylačních činidel s purinovým analogem a TBI, přičemž dávka TBI nebo alkylačního činidla je obvykle snížena alespoň o 30 % ve srovnání s konvenčním ablativním režimem. A zvýšená dávka alkylačních činidel jako součást RIC může být spojena s lepším přežitím bez leukémie a nižším NRM.

Kromě kondicionačního režimu je léčebný potenciál allo-HSCT z velké části založen na imunitně zprostředkovaných účincích štěpu versus leukémie (GvL) způsobených dárcovskými T buňkami obsaženými ve štěpu. Předpokládá se, že výskyt GvHD je spojen s efektem GvL. Od roku 1990 je známo, že leukemické relapsy po allo-HSCT lze úspěšně léčit indukcí GvL reakce. Ukázalo se, že strategie adoptivní imunoterapie, jako je infuze lymfocytů dárce (DLI) a vysazení imunosuprese, jsou schopny zvýšit účinky GvL. Mnoho výsledků ukazuje, že klinický přínos je omezen na menšinu pacientů s relapsem po transplantaci, takže v mnoha centrech se používají nové strategie, jako je profylaktická DLI (pDLI) před zjevným relapsem. Výsledky se však v jednotlivých střediscích liší. Liga M et uvedl, že u pacientů s leukémií, kteří dostávali nízkou dávku pDLI po allo-HSCT, je spojena relativně vysoká incidence těžké GvHD. Kromě toho může být opětovné včasné nalezení odpovídajících nepříbuzných dárců (MUD) obtížné a omezit přístup k této léčbě a samotný proces DLI je komplikovanější.

Vysazení cyklosporinu (CsA) je obecně přijímáno jako léčba první volby u pacientů s relapsem po allo-HSCT. V některých studiích může brzké vysazení imunosuprese i při absenci DLI zabránit zjevnému morfologickému relapsu u pokročilých pacientů. AH Elmaagacli et al studovali imunomodulační účinek vysazení imunosuprese, výsledek ukázal, že pravděpodobnost 10 % pro dosažení a zůstali v remisi s AML 3 roky po relapsu po transplantaci, pacienti s pokročilou CML a ALL neměli šanci dosáhnout a zůstat v remisi ve stejném časovém období. Nejlepší výsledky byly pozorovány u CML v časném relapsu. F Rosenow et al prokázali, že nízká nádorová zátěž, definovaná počtem blastů v aspirátech BM, je jedním z důležitých prognostických faktorů úspěšné imunitní intervence. V retrospektivní analýze Sairafi et al také prokázali, že včasná imunitní intervence v případě hrozícího relapsu byla účinnější ve srovnání s pozdní intervencí po zjevném relapsu. Vzhledem k tomu, že stažení imunosuprese umožňuje zvýšené účinky GvL, prevence může být nejschůdnějším a nejúčinnějším prostředkem ke zvládnutí relapsu po allo-HSCT. Na základě těchto výsledků jsme navrhli prospektivní klinickou studii ke snížení rizika relapsu u pacientů, kteří dosáhli CR s časnou redukcí imunosupresiv. Jako obvykle byly během prvního měsíce udržovány hladiny CsA v krvi u pacientů na 100-150 ng/ml se sourozeneckými dárci a 200-300 ng/ml u pacientů se shodnými nepříbuznými dárci (MUD) a neshodnými příbuznými dárci (haplo-SCT). Při absenci GVHD byla CsA vysazena po 3-4 měsících, když byli použiti HLA-identičtí sourozenečtí dárci, a po 6 měsících, když byli použiti nepříbuzní dárci. V této klinické studii byla imunosupresiva upravena podle schématu. Obvykle v nepřítomnosti GvHD byla imunosupresiva postupně snižována o 6 týdnů a vysazena do tří měsíců po transplantaci u pokročilých pacientů, i když bylo dosaženo úplného chimérismu dárců (CDC) u odpovídajících nepříbuzných dárců (MUD), zatímco imunosupresiva byla postupně snižována o 2 měsíců a přerušena za čtyři měsíce po transplantaci u pokročilých pacientů v haploidentické SCT. Pokud chimerismus dárců nedosáhl CDC bez významné akutní GVHD čtyři týdny po HSCT, imunosupresiva byla postupně snižována. Pokud byl GvHD přítomen v době redukce imunosupresiv, byl CsA přidán znovu a postupné snižování bylo prováděno po delší dobu. Imunosupresiva byla pravidelně snižována o 3 měsíce a vysazena během 5 měsíců bez GvHD ve skupině CR. Jako referenci jsme použili výsledek chimérismu. Klíčovým bodem této klinické studie bylo zdůraznění časné redukce imunosupresivních látek podle časového bodu po transplantaci a klinických příznaků. Konečným cílem terapie je minimalizovat GvHD při zachování účinků GvL, aby se zlepšila dlouhodobá kontrola onemocnění u pokročilých pacientů.