Wczesne zwężanie środków immunosupresyjnych do immunomodulacji w celu poprawy przeżycia pacjentów z AML

Chociaż 60-80% pacjentów z AML może osiągnąć całkowitą remisję poprzez konwencjonalną chemioterapię, nawrót jest nadal powszechnym problemem. W przypadku pacjentów, którzy prawdopodobnie nie zareagują, próby ponownej indukcji mogą być fatalne, prowadząc do większej toksyczności narządowej i zwiększonej oporności guza. Ponadto u 10–40% pacjentów występuje pierwotne niepowodzenie indukcji (PIF) lub choroba oporna. AML z PIF lub nawrotem nadal stanowi jedno z najgorszych wyników. W takich warunkach przeszczep allogeniczny (allo-HSCT) pozostaje najlepszą perspektywą potencjału leczniczego u niewielkiego odsetka pacjentów.

Jednak kilka badań retrospektywnych wykazało długoterminowe wskaźniki przeżycia tylko od 10% do 40% dla pacjentów z AML, którzy nie byli w remisji w czasie allo-HSCT. Michel Duval i wsp. stwierdzili, że progresja białaczki była najczęstszą przyczyną niepowodzeń (42% w przypadku AML) u tych pacjentów z zaawansowaną chorobą. Powszechnie przyjmuje się, że zaawansowany stan choroby w momencie przeszczepu jest istotnym niekorzystnym czynnikiem ryzyka nawrotu po HSCT. Tak więc, jak poprawić odsetek nawrotów tych zaawansowanych pacjentów po transplantacji, nadal pozostaje głównym problemem.

Intensywność dawki jest główną przyczyną nawrotów. W celu poprawy wyników allo-HSCT w przypadku zaawansowanej białaczki, wielu badaczy opracowuje zintensyfikowaną strategię kondycjonowania lub sekwencyjną strategię chemioterapii cytoredukcyjnej, po której bezpośrednio następuje zintensyfikowane schematy kondycjonowania mieloablacyjnego (MAC). Wraz ze wzrostem dawki zmniejsza się szansa nawrotu, ale częstość występowania ostrej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) i śmiertelności bez nawrotów (NRM). Jak dobrze zrównoważyć NRM i nawrót jest nadal przedmiotem wielu debat i badań. Tak wiele ośrodków opracowało schematy kondycjonowania o zmniejszonej intensywności (RIC) oparte na połączeniu środków alkilujących z analogiem puryn i TBI, w których dawka TBI lub środka alkilującego jest zwykle zmniejszona o co najmniej 30% w porównaniu z konwencjonalnym schematem ablacyjnym. A zwiększona dawka środków alkilujących w ramach RIC może wiązać się z lepszym przeżyciem wolnym od białaczki i niższym NRM.

Oprócz schematu kondycjonowania, potencjał leczniczy allo-HSCT jest w dużej mierze oparty na efektach immunologicznych typu „przeszczep przeciw białaczce” (GvL) wywołanych przez limfocyty T dawcy zawarte w przeszczepie. Uważa się, że występowanie GvHD jest związane z efektem GvL. Od 1990 roku wiadomo, że nawroty białaczki po allo-HSCT można z powodzeniem leczyć poprzez indukcję reakcji GvL. Udowodniono, że strategie immunoterapii adoptywnej, takie jak infuzja limfocytów dawcy (DLI) i wycofanie immunosupresji, mogą nasilać efekty GvL. Wiele wyników pokazuje, że korzyść kliniczna jest ograniczona do mniejszości pacjentów z nawrotem choroby po przeszczepie, dlatego w wielu ośrodkach stosuje się nowe strategie, takie jak profilaktyczne DLI (pDLI) przed jawnym nawrotem. Ale wyniki są różne w poszczególnych ośrodkach. Liga M i in. donieśli, że pacjenci z białaczką, którzy otrzymali pDLI w małej dawce po allo-HSCT, są powiązani ze stosunkowo wysoką częstością występowania ciężkiej GvHD. Ponadto ponowne znalezienie dopasowanych dawców niespokrewnionych (MUD) w odpowiednim czasie może być trudne i ograniczać dostęp do tego leczenia, a sam proces DLI jest bardziej skomplikowany.

Odstawienie cyklosporyny (CsA) jest ogólnie akceptowane jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z nawrotem choroby po allo-HSCT. W niektórych badaniach wczesne wycofanie immunosupresji, nawet przy braku DLI, może zapobiec jawnemu nawrotowi morfologicznemu u pacjentów w zaawansowanym stadium. AH Elmaagacli i wsp. i pozostając w remisji z AML 3 lata po nawrocie po przeszczepie, pacjenci z zaawansowaną CML i ALL nie mieli szans na osiągnięcie i utrzymanie remisji w tym samym okresie. Najlepsze wyniki zaobserwowano w CML we wczesnym nawrocie. F Rosenow i wsp. wykazali, że niski ciężar guza, określony przez liczbę blastów w aspiratach BM, jest jednym z ważnych czynników prognostycznych dla skutecznej interwencji immunologicznej. W analizie retrospektywnej Sairafi i wsp. wykazali również, że wczesna interwencja immunologiczna w przypadku zbliżającego się nawrotu była bardziej skuteczna w porównaniu z późną interwencją po jawnym nawrocie. Ponieważ wycofanie immunosupresji pozwala na zwiększenie efektów GvL, zapobieganie może być najbardziej wykonalnym i skutecznym sposobem radzenia sobie z nawrotem po allo-HSCT. Na podstawie tych wyników zaprojektowaliśmy prospektywne badanie kliniczne mające na celu zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby u pacjentów, u których uzyskano CR po wczesnej redukcji leków immunosupresyjnych. Jak zwykle, podczas pierwszego miesiąca, poziomy CsA we krwi utrzymywały się na poziomie 100-150 ng/ml u pacjentów z dawcami rodzeństwa i 200-300 ng/ml u pacjentów z dopasowanymi dawcami niespokrewnionymi (MUD) i niedopasowanymi dawcami spokrewnionymi (haplo-SCT). W przypadku braku GVHD, CsA przerwano po 3-4 miesiącach, gdy użyto rodzeństwa dawców identycznych z HLA, oraz po 6 miesiącach, gdy użyto dawców niespokrewnionych. W tym badaniu klinicznym leki immunosupresyjne dostosowywano zgodnie ze schematem. Zwykle przy braku GvHD, środki immunosupresyjne były stopniowo zmniejszane o 6 tygodni i odstawiane w ciągu trzech miesięcy po przeszczepie u zaawansowanych pacjentów, nawet jeśli całkowity chimeryzm dawcy (CDC) został osiągnięty u dopasowanych niespokrewnionych dawców (MUD), podczas gdy środki immunosupresyjne były stopniowo zmniejszane o 2 miesięcy i przerwane w ciągu czterech miesięcy po przeszczepie u zaawansowanych pacjentów w haploidentycznej SCT. Jeśli chimeryzm dawcy nie osiągnął CDC bez znaczącej ostrej GVHD po czterech tygodniach po HSCT, środki immunosupresyjne były stopniowo zmniejszane. Jeśli GvHD była obecna w czasie redukcji środków immunosupresyjnych, ponownie dodawano CsA i zwężanie prowadzono przez dłuższy czas. Środki immunosupresyjne były regularnie zmniejszane o 3 miesiące i odstawiane w ciągu 5 miesięcy bez GvHD w grupie CR. Jako odniesienie wykorzystaliśmy wynik chimeryzmu. Kluczowym punktem tego badania klinicznego było podkreślenie wczesnej redukcji środków immunosupresyjnych zgodnie z punktem czasowym po przeszczepie i objawami klinicznymi. Ostatecznym celem terapii jest zminimalizowanie GvHD przy jednoczesnym utrzymaniu efektów GvL w celu zwiększenia długoterminowej kontroli choroby u pacjentów w zaawansowanym stadium.