Атезолизумаб + гуадецитабин у пациентов с рефрактерной или резистентной к ингибиторам контрольных точек уротелиальной карциномой

Критерии включения:

1. Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную уротелиальную карциному, распространенную или метастатическую.
2. У пациентов должно быть измеримое заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить хотя бы в одном измерении в соответствии с критериями RECIST v. 1.1, и ≥ 1 участка, безопасного для биопсии.
3. Пациент должен дать согласие на предоставление свежих образцов биопсии и образцов периферической крови во время скрининга и во время исследования.
4. Пациенты должны были получать химиотерапию на основе платины или не иметь права на нее и должны были получить по крайней мере одну линию терапии с агентом, нацеленным на PD-L1 или PD-1.
5. Возраст > 18 лет.
6. Статус производительности ECOG ≤ 2
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель

8. Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже.

   • Лейкоциты > 3000/мкл
   • Абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мкл
   • Тромбоциты > 100 000/мкл
   • Гемоглобин > 9 г/дл (переливание крови разрешено для соответствия критериям приемлемости, если гемоглобин после переливания поддерживается на уровне ≥9,0 г/дл в течение 7 дней или дольше)
   • Общий билирубин ≤ 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН).
   • АСТ / АЛТ (SGOT / SGPT) < 2,5 раза выше установленных нормальных пределов, если нет метастазов в печень, и в этом случае АСТ и АЛТ должны быть ≤ 5 x IULN.
   • Креатинин в пределах нормы ИЛИ
   • Клиренс креатинина > 30 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта или по 24-часовой моче)
   • МНО или АЧТВ/ПВ ≤ 1,5 ВГН, если только пациент не получает стабильную терапевтическую дозу варфарина.
9. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие и документ о согласии HIPAA
10. Женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться воздерживаться от приема препарата или использовать адекватные методы контрацепции (частота неудач <1%) в течение всего периода исследования и в течение 90 дней после завершения терапии.

Критерий исключения:

1. Пациенты, которые прошли противораковую терапию в течение 2 недель до включения в исследование.
2. Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
3. Пациенты с активными или нелечеными заболеваниями ЦНС. Пациенты, ранее получавшие лечение по поводу заболеваний ЦНС, должны быть бессимптомными и не должны принимать стероиды как минимум за 4 недели до начала исследуемого лечения.
4. Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, нуждающиеся в иммунодепрессантах.
5. Пациенты, получавшие системные иммуностимуляторы (такие как интерфероны, ИЛ-12) в течение 6 недель от начала лечения или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче.
6. Лечение системными кортикостероидами в течение 2 недель до начала лечения. Пациентам, которым требуются ингаляционные или низкие дозы кортикостероидов при ХОБЛ или астме, разрешены минералокортикоиды.
7. Пациенты с активными злокачественными новообразованиями в дополнение к уротелиальной карциноме.
8. Пациенты с предшествующим лечением гипометилирующими агентами.
9. История лептоменингиальной болезни
10. Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов.
11. Неконтролируемый выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще)
12. Неконтролируемая симптоматическая гиперкальциемия (> 1,5 ммоль/л ионизированного кальция или кальция > 12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке > ВГН)
13. Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥ 470 мс, рассчитанный по 3 ЭКГ с использованием поправки Фредеририсии.
14. Любое предшествующее нежелательное явление, связанное с иммунной системой (irAE) ≥3 степени, при получении любого предшествующего иммунотерапевтического агента или любое неразрешенное irAE >степени 1, за исключением эндокринных AE, купированных заместительной терапией. Любые другие нежелательные явления с неразрешенной токсичностью 2-й степени или выше, связанные с предшествующей противораковой терапией, за исключением алопеции, периферической нейропатии или неклинически значимых лабораторных отклонений.
15. Прием терапевтических пероральных или внутривенных антибиотиков в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.
16. Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит)
17. Тяжелые аллергические, анафилактические реакции или реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
18. В анамнезе идиопатический легочный фиброз, организующаяся пневмония (например, облитерации бронхиолита), медикаментозный пневмонит или идиопатический пневмонит или признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
19. Активный туберкулез
20. Известная гиперчувствительность к клеточным продуктам яичников китайского хомяка или любому из исследуемых препаратов.
21. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель после начала лечения или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.
22. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
23. Известные ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят.
24. Известный анамнез инфекции HBV или HCV.
25. Беременные или кормящие грудью.