Atezolizumab + Guadecytabina u pacjentów z rakiem urotelialnym opornym na leczenie lub opornym na inhibitory punktów kontrolnych

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego raka urotelialnego, który jest zaawansowany lub z przerzutami.
2. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze zgodnie z kryteriami RECIST wersja 1.1 i ≥ 1 miejsce bezpieczne do biopsji.
3. Pacjent musi wyrazić zgodę na dostarczenie świeżych próbek biopsji i próbek krwi obwodowej w czasie badania przesiewowego iw trakcie badania.
4. Pacjenci muszą otrzymać lub nie kwalifikować się do chemioterapii opartej na platynie i muszą otrzymać co najmniej jedną linię terapii z lekiem ukierunkowanym na PD-L1 lub PD-1.
5. Wiek > 18 lat.
6. Stan sprawności ECOG ≤ 2
7. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni

8. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej

   • Leukocyty > 3000/ml
   • Bezwzględna liczba neutrofilów > 1500/ml
   • Płytki > 100 000/ml
   • Hemoglobina > 9 g/dl (transfuzja krwi spełnia kryteria kwalifikacji, o ile poziom hemoglobiny po transfuzji utrzymuje się na poziomie ≥ 9,0 g/dl przez 7 dni lub dłużej)
   • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce.
   • AST/ALT (SGOT/SGPT) < 2,5-krotność norm obowiązujących w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku AST i ALT muszą być ≤ 5 x IULN.
   • Kreatynina w normalnych granicach instytucjonalnych LUB
   • Klirens kreatyniny > 30 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta lub mierzony w dobowej zbiórce moczu)
   • INR lub PTT/PT ≤ 1,5 GGN, chyba że pacjent przyjmuje stabilną terapeutyczną dawkę warfaryny
9. Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody i dokumentu zgody HIPAA
10. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji lub stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń <1%) w czasie trwania badania i przez 90 dni po zakończeniu terapii.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy przeszli terapię przeciwnowotworową w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania.
2. Pacjenci otrzymujący inne leki badane
3. Pacjenci z czynną lub nieleczoną chorobą OUN. Pacjenci leczeni wcześniej z powodu choroby OUN muszą być bezobjawowi i nie mogą przyjmować sterydów przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
4. Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną wymagający leczenia immunosupresyjnego.
5. Pacjenci leczeni ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (takimi jak interferony, IL 12) w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia lub 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
6. Leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia. Pacjenci, którzy wymagają wziewnych lub małych dawek kortykosteroidów z powodu POChP lub astmy, mogą przyjmować mineralokortykoidy.
7. Pacjenci z aktywnymi nowotworami oprócz raka urotelialnego.
8. Pacjenci po wcześniejszym leczeniu lekami hipometylującymi.
9. Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych
10. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego.
11. Niekontrolowany wysięk, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych procedur drenażu (raz w miesiącu lub częściej)
12. Niekontrolowana objawowa hiperkalcemia (>1,5 mmol/l wapnia zjonizowanego lub wapnia > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN)
13. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥ 470 ms obliczony na podstawie 3 EKG z zastosowaniem poprawki Frediricii.
14. Jakiekolwiek wcześniejsze zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia ≥3 (irAE) podczas otrzymywania jakiegokolwiek wcześniejszego środka immunoterapeutycznego lub jakikolwiek nierozwiązany irAE > stopnia 1, z wyjątkiem AE endokrynologicznych leczonych terapią zastępczą. Wszelkie inne zdarzenia niepożądane nierozwiązanej toksyczności stopnia 2 lub wyższego z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, neuropatii obwodowej lub nieklinicznie istotnych nieprawidłowości laboratoryjnych.
15. Otrzymanie terapeutycznych antybiotyków doustnych lub dożylnych w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia.
16. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego)
17. Wystąpienie ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne w wywiadzie.
18. Historia idiopatycznego włóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowe zapalenie płuc lub idiopatyczne zapalenie płuc lub dowód śródmiąższowej choroby płuc lub aktywnego niezakaźnego zapalenia płuc.
19. Aktywna gruźlica
20. Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub którykolwiek z badanych leków.
21. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania.
22. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
23. Znani pacjenci HIV-pozytywni stosujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową nie kwalifikują się.
24. Znana historia zakażenia HBV lub HCV.
25. Ciąża lub karmienie piersią.