Atezolizumab + Guadecitabine hos patienter med refraktær eller resistent urothelial carcinom med checkpoint-hæmmer

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal have histologisk bekræftet urothelialt karcinom, der er fremskredent eller metastatisk.
2. Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension i overensstemmelse med RECIST-kriterier v. 1.1 og ≥ 1 sted, der er sikkert for biopsi.
3. Patienten skal acceptere at levere friske biopsiprøver og perifere blodprøver på tidspunktet for screening og under undersøgelsen.
4. Patienter skal have modtaget eller være ude af stand til platinbaseret kemoterapi og skal have modtaget mindst én behandlingslinje med et PD-L1- eller PD-1-målretningsmiddel.
5. Alder > 18 år.
6. ECOG ydeevnestatus ≤ 2
7. Forventet levetid ≥ 12 uger

8. Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor

   • Leukocytter > 3.000/mcL
   • Absolut neutrofiltal > 1.500/mcL
   • Blodplader > 100.000/mcL
   • Hæmoglobin > 9 g/dl (blodtransfusion har lov til at opfylde berettigelseskriterierne, så længe hæmoglobin efter transfusion holdes på ≥9,0 g/dl i 7 dage eller længere)
   • Total bilirubin ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN).
   • ASAT/ALAT (SGOT/SGPT) < 2,5 gange institutionelle normalgrænser, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde ASAT og ALAT skal være ≤ 5 x IULN.
   • Kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER
   • Kreatininclearance > 30 Ml/min (Cockcroft-Gault formel eller målt med 24 timers urin)
   • INR eller PTT/PT ≤ 1,5 ULN, medmindre patienten er på stabil terapeutisk dosis af warfarin
9. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke og HIPAA-samtykkedokument
10. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at forblive afholdende eller anvende passende prævention (fejlrate <1%) i hele undersøgelsens varighed og i 90 dage efter afslutningen af ​​behandlingen.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der har haft anti-cancerterapi inden for 2 uger før indtræden i undersøgelsen.
2. Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
3. Patienter med aktiv eller ubehandlet CNS-sygdom. Patienter, der tidligere er behandlet for CNS-sygdom, skal være asymptomatiske og må ikke bruge steroider i mindst 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen.
4. Patienter med aktiv autoimmun sygdom, der kræver immunsuppressiv medicin.
5. Patienter behandlet med systemiske immunstimulerende midler (såsom interferoner, IL 12) inden for 6 uger efter behandlingens start eller 5 halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest.
6. Behandling med systemiske kortikosteroider inden for 2 uger før start af behandlingen. Patienter, der kræver inhalerede eller lavdosis kortikosteroider til KOL eller astma, er mineralokortikoider tilladt.
7. Patienter med aktive maligniteter ud over urotelialt karcinom.
8. Patienter med tidligere behandling med hypomethylerende midler.
9. Historie om leptomeningeal sygdom
10. Tidligere allogen stamcelle- eller fast organtransplantation.
11. Ukontrolleret effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere)
12. Ukontrolleret symptomatisk hypercalcæmi (>1,5 mmol/L ioniseret calcium eller calcium > 12 mg/dl eller korrigeret serumcalcium > ULN)
13. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥ 470ms beregnet ud fra 3 EKG'er ved hjælp af Frediricias korrektion.
14. Enhver tidligere grad ≥3 immunrelateret uønsket hændelse (irAE) under modtagelse af et tidligere immunterapimiddel, eller enhver uafklaret irAE >grad 1 undtagen for endokrine AE'er behandlet med substitutionsterapi. Alle andre uafklarede bivirkninger af toksicitet grad 2 eller mere fra tidligere anti-cancer-terapi, undtagen alopeci, perifer neuropati eller ikke-klinisk signifikante laboratorieabnormiteter.
15. Modtagelse af terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
16. Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f. Crohns sygdom, colitis ulcerosa)
17. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
18. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f. bronchiolitis obliterations), lægemiddelinduceret pneumonitis eller idiopatisk pneumonitis eller tegn på interstitiel lungesygdom eller aktiv ikke-infektiøs pneumonitis.
19. Aktiv tuberkulose
20. Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne.
21. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger efter behandlingens start eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen.
22. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
23. Kendte HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede.
24. Kendt historie med HBV- eller HCV-infektion.
25. Gravid eller ammende.