Atezolizumab + guadecitabina en pacientes con carcinoma urotelial refractario o resistente a inhibidores de puntos de control

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener un carcinoma urotelial avanzado o metastásico confirmado histológicamente.
2. Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión de acuerdo con los criterios RECIST v. 1.1 y ≥ 1 sitio seguro para la biopsia.
3. El paciente debe aceptar proporcionar muestras de biopsia frescas y muestras de sangre periférica en el momento de la selección y durante el estudio.
4. Los pacientes deben haber recibido o no ser elegibles para quimioterapia basada en platino y deben haber recibido al menos una línea de terapia con un agente dirigido a PD-L1 o PD-1.
5. Edad > 18 años.
6. Estado funcional ECOG ≤ 2
7. Esperanza de vida ≥ 12 semanas

8. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación

   • Leucocitos > 3000/mcL
   • Recuento absoluto de neutrófilos > 1500/mcL
   • Plaquetas > 100.000/mcL
   • Hemoglobina > 9 g/dl (se permite la transfusión de sangre para cumplir con los criterios de elegibilidad siempre que la hemoglobina posterior a la transfusión se mantenga en ≥9,0 g/dl durante 7 días o más)
   • Bilirrubina total ≤ 2,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN).
   • AST/ALT (SGOT/SGPT) < 2,5 veces los límites normales institucionales a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso AST y ALT deben ser ≤ 5 x ILN.
   • Creatinina dentro de los límites institucionales normales O
   • Aclaramiento de creatinina > 30 Ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault o medida con orina de 24h)
   • INR o PTT/PT ≤ 1,5 LSN a menos que el paciente esté recibiendo una dosis terapéutica estable de warfarina
9. Capacidad para comprender y voluntad para firmar un consentimiento informado por escrito y un documento de consentimiento de HIPAA
10. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar permanecer abstinentes o usar métodos anticonceptivos adecuados (tasa de falla <1%) durante la duración del estudio y durante los 90 días posteriores a la finalización de la terapia.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que hayan recibido terapia contra el cáncer dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio.
2. Pacientes que reciben cualquier otro agente en investigación
3. Pacientes con enfermedad del SNC activa o no tratada. Los pacientes tratados previamente por enfermedad del SNC deben estar asintomáticos y no deben usar esteroides durante al menos 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio.
4. Pacientes con enfermedad autoinmune activa que requieran medicación inmunosupresora.
5. Pacientes tratados con agentes inmunoestimuladores sistémicos (como interferones, IL 12) dentro de las 6 semanas posteriores al inicio del tratamiento o 5 semividas del fármaco, lo que sea más corto.
6. Tratamiento con corticoides sistémicos en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento. Los pacientes que requieren corticosteroides inhalados o en dosis bajas para EPOC o asma, se permiten mineralocorticoides.
7. Pacientes con neoplasias malignas activas además de carcinoma urotelial.
8. Pacientes con tratamiento previo con agentes hipometilantes.
9. Antecedentes de enfermedad leptomeníngea
10. Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido.
11. Derrame no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia)
12. Hipercalcemia sintomática no controlada (>1,5mmol/L de calcio ionizado o calcio >12mg/dl o calcio sérico corregido >LSN)
13. Intervalo QT medio corregido por frecuencia cardíaca (QTc) ≥ 470 ms calculado a partir de 3 ECG utilizando la corrección de Frediricia.
14. Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) previo de Grado ≥3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior, o cualquier irAE > Grado 1 no resuelto, excepto los EA endocrinos manejados con terapia de reemplazo. Cualquier otro EA toxicidad no resuelta de grado 2 o más de una terapia anticancerígena previa, excepto alopecia, neuropatía periférica o anomalías de laboratorio clínicamente no significativas.
15. Recepción de antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
16. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)
17. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas o de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
18. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. obliteraciones de bronquiolitis), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática o evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa.
19. Tuberculosis activa
20. Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquiera de los fármacos del estudio.
21. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio.
22. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
23. Los pacientes seropositivos conocidos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles.
24. Antecedentes conocidos de infección por VHB o VHC.
25. Embarazada o en periodo de lactancia.