Тремелимумаб в комбинации с БЦЖ-перфузией для лечения HR-NMIIМП после исследования операции ТУР (MARINE-01)

Критерии включения:

1. Возраст 18–75 лет.
2. Пациенты с патологическим диагнозом высокорискового или очень высокорискового немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) после трансуретральной резекции или цистоскопической биопсии.

«Высокорисковые пациенты» должны соответствовать любому из следующих критериев:

1. Все T1 высокой степени злокачественности (ВСЗ)/G3 без карциномы in situ (CIS), за исключением пациентов из группы очень высокого риска.
2. Все пациенты с CIS, за исключением пациентов из группы очень высокого риска.
3. Ta низкой степени злокачественности (НСЗ)/G2 или T1 G1 без CIS, сопровождающиеся тремя факторами риска.
4. Ta ВСЗ/G3 или T1 НСЗ без CIS, сопровождающиеся как минимум двумя факторами риска.
5. T1 G2 без CIS, сопровождающиеся как минимум одним фактором риска. «Пациенты очень высокого риска» должны соответствовать любому из следующих критериев:

(1) Ta ВСЗ/G3 с CIS, сопровождающиеся тремя факторами риска.
(2) T1 G2 с CIS, сопровождающиеся как минимум двумя факторами риска.
(3) T1 ВСЗ/G3 с CIS, сопровождающиеся как минимум одним фактором риска.
(4) T1 ВСЗ/G3 без CIS, сопровождающиеся тремя факторами риска.
(Факторы риска: возраст >70 лет; диаметр опухоли >3 см; множественные папиллярные карциномы) 3.
Отсутствие предшествующего лечения терапиями, нацеленными на PD-1, PD-L1, PD-L2 или CTLA-4, или другими антителами или препаратами, специфически нацеленными на костимуляцию T-клеток или контрольные точки (блокаторы иммунных контрольных точек), или терапией бациллой Кальметта–Герена (БЦЖ).

4. Статус работоспособности по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1. 5. Адекватная функция органов, определяемая как соответствие следующим критериям (в течение 14 дней до включения, без переливания или лечения колониестимулирующим фактором гранулоцитов): «Гематология»: i. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1000/мм³ ii.
Количество тромбоцитов ≥75 000/мм³ iii.
Гемоглобин ≥8,0 г/дл «Функция печени»: i.
Общий билирубин ≤1,5 × верхний предел нормы (ВПН) ИЛИ прямой билирубин ≤ ВПН для субъектов с общим билирубином >1,5 × ВПН.

ii. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 × ВПН.

«Функция почек»: Клиренс креатинина (КлКр) >30 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта–Голта.

6. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в моче или сыворотке в течение 7 дней до включения, быть готовыми использовать эффективную контрацепцию в течение периода исследования и как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (включая химиотерапевтические средства и торипалимаб).
Мужчины с партнершами детородного возраста должны согласиться использовать эффективную контрацепцию в течение периода исследования и как минимум 6 месяцев после последней дозы.

7. Субъекты добровольно соглашаются участвовать в исследовании, предоставив письменное информированное согласие, демонстрируют хорошую приверженность и готовы сотрудничать при наблюдении.

Критерии исключения:

Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, были исключены из данного исследования:

1. Анамнез или наличие мышечно-инвазивного или диссеминированного/метастатического рака мочевого пузыря.
   Пациенты с местно-распространенным или метастатическим раком мочевого пузыря или сопутствующей уротелиальной карциномой верхних мочевых путей были исключены.
2. Предшествующее хирургическое вмешательство по поводу рака мочевого пузыря, кроме трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря (ТУР-ОМП) и/или биопсии мочевого пузыря.
3. Применение любой другой одобренной системной противоопухолевой терапии или системных иммуномодулирующих агентов (включая, но не ограничиваясь, интерферон, интерлейкин-2 и фактор некроза опухоли) в течение 28 дней до включения.
4. Тяжелая хроническая или активная инфекция, требующая системной антибактериальной, противогрибковой или противовирусной терапии в течение 14 дней до включения.
5. Крупное хирургическое вмешательство или значительная травма в течение 28 дней до включения.
6. Вакцинация живой вакциной в течение 28 дней до включения.
7. Использование любых китайских травяных лекарств или патентованных китайских лекарств для контроля рака в течение 14 дней до включения.
8. Лечение системными кортикостероидами в течение 4 недель до вмешательства исследования.
9. Активные аутоиммунные заболевания, требующие системного лечения, или другие состояния, требующие длительного применения высоких доз кортикостероидов и других иммунодепрессантов.
10. Анамнез нарушений калия, натрия или кальция, гипоальбуминемии, интерстициального заболевания легких, неинфекционной пневмонии или других неконтролируемых системных заболеваний (включая диабет, гипертензию, сердечно-сосудистые заболевания и т.д.), которые, по мнению исследователя, могут повлиять на лечение.
11. Активный вирусный гепатит B или C. Пациенты с острой или хронической активной инфекцией гепатита B или C были исключены, если они соответствовали любому из следующих критериев: ДНК вируса гепатита B (HBV) >2000 МЕ/мл или 10⁴ копий/мл; РНК вируса гепатита C (HCV) >10³ копий/мл; или ко-позитивность по поверхностному антигену гепатита B (HBsAg) и антителам к HCV.
12. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный диагноз синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) (скрининговые тесты не требовались).
13. Анамнез любой трансплантации органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток, за исключением трансплантатов, не требующих иммуносупрессии (например, трансплантация роговицы, трансплантация волос).
14. Известный анамнез аллергических реакций на любой из исследуемых препаратов.
15. Одновременное участие в другом клиническом исследовании.
16. Анамнез и/или одновременное наличие других злокачественных новообразований, за исключением: злокачественных новообразований, вылеченных с целью излечения без рецидива более 3 лет, или ранних стадий рака, считающихся излеченными, включая полностью удаленные базальноклеточный и плоскоклеточный рак кожи, и полностью удаленную карциному in situ любого типа.
17. Активные метастазы в центральной нервной системе или карциноматозный менингит.
18. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делало пациента непригодным для участия в исследовании (например, лечение не в интересах пациента, плохая приверженность пациента и т.д.).