Холекальциферол для витамина D у взрослых пациентов с кистозным фиброзом (МВ)

Предыстория и значение Витамин D является жирорастворимым витамином, необходимым для поддержания здоровья костей, поскольку он максимизирует абсорбцию кальция из желудочно-кишечного тракта. Нашим основным источником витамина D является синтез кожи после воздействия солнечного УФ-В излучения. Естественные пищевые источники ограничены, что привело к обогащению молока и детских смесей витамином D.1 Дефицит витамина D снижает усвоение кальция с пищей до 10-15%, тогда как при адекватном уровне витамина D усваивается от 30 до 40%.2 Хотя действие витамина D в первую очередь связано с гомеостазом кальция, рецепторы витамина D можно найти во многих различных клетках организма, что позволяет предположить, что витамин D оказывает влияние не только на кости. Несколько эпидемиологических исследований показали связь между витамином D и распространенностью рассеянного склероза3, диабета 1 типа4;5 и рака6. Совсем недавно низкий уровень витамина D был связан со снижением функции легких7;8, что повышает вероятность того, что витамин D может влиять на состояние легких. Активный метаболит, 1,25-дигидроксивитамин D, оказывает ряд действий, которые могут иметь отношение к респираторным заболеваниям. Он ингибирует образование матричных металлопротеиназ, ингибирует пролиферацию фибробластов и влияет на синтез коллагена, что может влиять на ремоделирование тканей в легочных дыхательных путях.

Дефицит витамина D: определения Достаточность витамина D традиционно оценивают по уровню циркулирующего 25-гидроксивитамина D (25OHD) в сыворотке крови. Концентрации ниже 25 нмоль/л связаны с рахитом и гистологически очевидной остеомаляцией, указывающей на тяжелый дефицит. Уровни от 25 до 50 нмоль/л указывают на умеренный дефицит и связаны с умеренным повышением уровня паратиреоидного гормона (ПТГ)9. Тем не менее, растет объем литературы, в которой предполагается, что уровни ниже 75 нмоль/л неадекватны. Например, здоровые люди, не принимающие добавки с витамином D, которые живут и работают в условиях, богатых солнечным светом (т. спасатели) имеют уровни 25OHD от 100 до 158 нмоль/л.10 Кроме того, добавки с витамином D снижают частоту переломов и улучшают минеральную плотность костей (МПКТ), когда уровни 25OHD в сыворотке > 100 нмоль/л.11;12 И, наконец, уровни 25OHD от 75 до 100 нмоль/л приводят к максимальному подавлению паратгормона и максимальному всасыванию кальция из желудочно-кишечного тракта.13;14 Эти данные подтверждают мнение о том, что идеальный целевой уровень 25OHD в сыворотке составляет приблизительно 75 нмоль/л или выше.

Дефицит витамина D при кистозном фиброзе Несмотря на рутинное употребление добавок, распространенность дефицита витамина D при кистозном фиброзе (МВ) обычно составляет от 20 до более 80%, в зависимости от определения, используемого для классификации нормального диапазона.15-20 Этиология низкого уровня витамина D при муковисцидозе плохо изучена, но способствующие факторы включают снижение всасывания в желудочно-кишечном тракте, нарушение гидроксилирования витамина D21, уменьшение времени пребывания на солнце в сочетании с более частым использованием солнцезащитных кремов, сезонное влияние, а также географическое положение. Низкая минеральная плотность костной ткани хорошо известна при муковисцидозе, и хотя заболевание костей при муковисцидозе, вероятно, является многофакторным, дефицит витамина D считается этиологическим фактором15,17,19,22. Хотя несколько исследований показывают четкую взаимосвязь между витамином D и низкой плотностью костей, вполне вероятно, что субоптимальные уровни витамина D в сыворотке могут усугубить заболевание костей в этой популяции, и что нормализация уровня улучшит здоровье костей. Кроме того, риск переломов, по-видимому, повышен в популяции больных муковисцидозом17,19,23. Было показано, что добавки витамина D у пожилых людей и пациентов с остеопорозом уменьшают количество переломов, улучшают МПК и уменьшают количество падений11, но существует несколько исследований, изучающих влияние добавок витамина D на CF16,18,24.

Лечение дефицита витамина D при муковисцидозе В попытке улучшить гомеостаз кальция и нормализовать уровень витамина D в сыворотке крови при муковисцидозе использовались несколько форм добавок витамина D, включая холекальциферол (животная форма), эргокальциферол (растительная форма) и кальцитриол (активный 1, 25-дигидроксивитамин D). Какая форма витамина D и в каком количестве необходима для наиболее эффективной нормализации уровня в сыворотке крови при муковисцидозе, неизвестно. Hanly и соавт. оценили реакцию на холекальциферол в дозе 800 МЕ ежедневно в течение как минимум 4 недель у двадцати подростков и молодых людей с муковисцидозом. Уровни 25OHD в сыворотке увеличились, хотя у некоторых испытуемых оставались ниже нормы, несмотря на добавки.16 В единственном опубликованном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Haworth et al. изучили 30 взрослых с муковисцидозом и показали, что добавки кальция и холекальциферола снижают скорость метаболизма и потери костной массы, хотя это не достигло статистической значимости. Интересно, однако, что уровни 25OHD в сыворотке не изменились, несмотря на дополнительные 800 МЕ холекальциферола ежедневно в течение 12 месяцев.24 Пилотная работа, недавно опубликованная на нашей популяции пациентов с муковисцидозом, показывает, что дополнительный прием холекальциферола может успешно повышать уровень 25OHD в сыворотке.25 Это исследование было ретроспективным обзором, и для подтверждения этих результатов необходимо рандомизированное клиническое исследование. Lark et al. обнаружили, что всасывание эргокальциферола у взрослых с муковисцидозом значительно ниже и сильно варьирует по сравнению с контрольной группой.26 Кроме того, у этих пациентов продемонстрировано плохое превращение эргокальциферола в 25OHD, что повышает вероятность нарушения гидроксилирования печеночным ферментом 25-гидроксилазой. В 2005 г. Boyle и соавт. показали, что даже высокие дозы эргокальциферола (50–100 000 МЕ еженедельно) сывороточные уровни не корректировали дефицит витамина D до целевого уровня 75 нмоль/л у пациентов с муковисцидозом.18 Некоторые исследования показали, что холекальциферол более эффективен, чем эргокальциферол, в коррекции дефицита витамина D у людей, не страдающих муковисцидозом.27;28 Возможные механизмы этой дифференциальной реакции на дополнительный прием витамина D включают различия в сродстве белка, связывающего витамин D, к двум кальциферолам или повышенное сродство печеночной 25-гидроксилазы к холекальциферолу. Наконец, одно опубликованное исследование показало, что кратковременное применение кальцитриола (1,25-дигидроксивитамина D) увеличивает абсорбцию кальция при муковисцидозе, но уровень 25OHD в сыворотке не изменился.29

Таким образом, существует множество исследований, документирующих дефицит витамина D у пациентов с муковисцидозом, однако литература по оценке схем лечения для коррекции этого дефицита недостаточна. Можно спросить, почему бы не изучить более клинически значимый результат, такой как частота переломов или изменение минеральной плотности кости, а не биохимический маркер. Хотя это, безусловно, важные клинические исходы для изучения, мы считаем, что популяция с муковисцидозом имеет уникальные факторы, влияющие на усвоение жиров, поэтому трудно оценить количество добавок, необходимых для достижения оптимальных уровней в сыворотке (т. > 75 нмоль/л) 25OHD. Изменения уровней в сыворотке можно увидеть в течение 4-8 недель, тогда как изменения минеральной плотности костной ткани могут быть обнаружены только через годы. Если добавки с витамином D недостаточны для достижения оптимального уровня в сыворотке крови, изменения МПК и переломы могут быть незаметны, а результаты исследования могут быть ложноотрицательными. Определив сначала дозировку, необходимую для достижения оптимальных уровней в сыворотке, это исследование предоставит исследователям важную информацию, которую можно будет использовать в долгосрочных контролируемых клинических испытаниях.

Вопрос исследования Цель Основная цель вопроса исследования – проверить основную гипотезу этого исследования, а именно: повышают ли 12 недель приема дополнительных 5000 МЕ ежедневно холекальциферола уровни 25OHD в сыворотке у взрослых с муковисцидозом и дефицитом витамина D по сравнению с плацебо?