Cholekalcyferol dla witaminy D u dorosłych pacjentów z mukowiscydozą (CF).

Tło i znaczenie Witamina D jest rozpuszczalną w tłuszczach witaminą niezbędną do utrzymania zdrowych kości, ponieważ maksymalizuje wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego. Naszym głównym źródłem witaminy D jest synteza skóry po ekspozycji na promieniowanie słoneczne UV-B. Naturalne źródła pokarmowe są ograniczone, co doprowadziło do wzbogacania mleka i preparatów dla niemowląt w witaminę D.1 Niedobór witaminy D zmniejsza wchłanianie wapnia w diecie do 10-15%, podczas gdy 30 do 40% jest wchłaniane, gdy poziom witaminy D jest odpowiedni.2 Chociaż wpływ witaminy D dotyczy przede wszystkim homeostazy wapnia, receptory witaminy D można znaleźć w wielu różnych komórkach organizmu, co sugeruje, że witamina D ma wpływ poza kościami. Kilka badań epidemiologicznych wykazało związek między witaminą D a częstością występowania stwardnienia rozsianego3, cukrzycy typu 14;5 i raka6. Niedawno niski poziom witaminy D został powiązany z niższą czynnością płuc7;8, co zwiększa prawdopodobieństwo, że witamina D może wpływać na stan płuc. Aktywny metabolit, 1,25-dihydroksywitamina D, wykazuje szereg działań, które mogą mieć znaczenie w przypadku chorób układu oddechowego. Hamuje tworzenie metaloproteinaz macierzy, hamuje proliferację fibroblastów i wpływa na syntezę kolagenu, z których wszystkie mogą wpływać na przebudowę tkanek w płucnych drogach oddechowych.

Niedobór witaminy D: Definicje Zapotrzebowanie na witaminę D tradycyjnie ocenia się na podstawie poziomu 25-hydroksywitaminy D (25OHD) w surowicy krwi. Stężenia poniżej 25 nmol/L są związane z krzywicą i widoczną histologicznie osteomalacją wskazującą na ciężki niedobór. Poziomy między 25 a 50 nmol/l wskazują na umiarkowany niedobór i były związane z łagodnym podwyższeniem poziomu parathormonu (PTH).9 Jednak coraz więcej publikacji sugeruje, że poziomy poniżej 75 nmol/L są niewystarczające. Na przykład zdrowe osoby nie suplementujące witaminy D, które mieszkają i pracują w miejscach nasłonecznionych (tj. ratownicy) mają poziomy 25OHD między 100 a 158 nmol/L.10 Ponadto suplementacja witaminy D zmniejsza częstość złamań i poprawia gęstość mineralną kości (BMD), gdy poziom 25OHD w surowicy wynosi > 100 nmol/l.11;12 I wreszcie, poziomy 25OHD między 75 a 100 nmol/l powodują maksymalne zahamowanie PTH i maksymalizację wchłaniania wapnia z przewodu pokarmowego.13;14 Dowody te potwierdzają pogląd, że idealny docelowy poziom 25OHD w surowicy wynosi około 75 nmol/l lub więcej.

Niedobór witaminy D w mukowiscydozie Pomimo rutynowej suplementacji częstość występowania niedoboru witaminy D w mukowiscydozie (CF) wynosi od 20 do ponad 80%, w zależności od definicji zastosowanej do określenia zakresu normy.15-20 Etiologia niskiego poziomu witaminy D w mukowiscydozie jest słabo poznana, ale przyczyniające się do tego czynniki obejmują zmniejszone wchłanianie z przewodu pokarmowego, upośledzoną hydroksylację witaminy D21, zmniejszoną ekspozycję na słońce w połączeniu ze zwiększonym stosowaniem filtrów przeciwsłonecznych, sezonowość oraz położenie geograficzne. Niska gęstość mineralna kości została dobrze udokumentowana w mukowiscydozie i chociaż choroba kości w mukowiscydozie jest prawdopodobnie wieloczynnikowa, niedobór witaminy D został uznany za czynnik etiologiczny15;17;19;22. Chociaż niewiele badań wykazuje wyraźny związek między witaminą D a niską gęstością kości, jest prawdopodobne, że suboptymalny poziom witaminy D w surowicy może zaostrzyć chorobę kości w tej populacji, a normalizacja poziomu maksymalizuje zdrowie kości. Ponadto ryzyko złamań wydaje się być zwiększone w populacji z mukowiscydozą17;19;23. Wykazano, że suplementacja witaminy D u osób w podeszłym wieku iz osteoporozą zmniejsza liczbę złamań, poprawia BMD i zmniejsza ryzyko upadków11, ale niewiele jest badań oceniających wpływ suplementacji witaminy D na mukowiscydozę16;18;24.

Leczenie niedoboru witaminy D w mukowiscydozie W celu poprawy homeostazy wapnia i normalizacji poziomu witaminy D w mukowiscydozie stosowano kilka form suplementacji witaminy D, w tym cholekalcyferol (postać zwierzęca), ergokalcyferol (postać roślinna) i kalcytriol (aktywny 1, 25-dihydroksywitamina D). Nie wiadomo, która postać witaminy D i jaka jej ilość jest potrzebna do najskuteczniejszej normalizacji poziomu w surowicy w mukowiscydozie. Hanly i wsp. ocenili odpowiedź na cholekalcyferol w dawce 800 IU dziennie przez co najmniej 4 tygodnie u dwudziestu nastolatków i młodych dorosłych z mukowiscydozą. Poziomy 25OHD w surowicy wzrosły, chociaż kilka osób pozostało poniżej normalnego zakresu pomimo suplementacji.16 W jedynym opublikowanym randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo Haworth i wsp. przebadali 30 dorosłych chorych na mukowiscydozę i wykazali, że suplementacja wapnia i cholekalcyferolu zmniejsza tempo obrotu kostnego i utratę masy kostnej, chociaż nie osiągnęło to istotności statystycznej. Co ciekawe, poziomy 25OHD w surowicy pozostały niezmienione pomimo dodatkowych 800 j.m. cholekalcyferolu dziennie przez 12 miesięcy.24 Niedawno opublikowana praca pilotażowa dotycząca naszej populacji chorych na mukowiscydozę pokazuje, że dodatkowy cholekalcyferol może z powodzeniem zwiększać poziomy 25OHD w surowicy.25 To badanie było przeglądem retrospektywnym i aby potwierdzić te wyniki, potrzebne jest randomizowane badanie kliniczne. W przypadku ergokalcyferolu Lark i wsp. stwierdzili, że wchłanianie jest znacznie niższe i wysoce zmienne u dorosłych chorych na mukowiscydozę w porównaniu z grupą kontrolną.26 Ponadto u tych pacjentów wykazano słabą konwersję ergokalcyferolu do 25OHD, co zwiększa prawdopodobieństwo upośledzonej hydroksylacji przez enzym wątrobowy, 25-hydroksylazę. W 2005 roku Boyle i wsp. wykazali, że nawet przy dużych dawkach ergokalcyferolu (50-100 000 j.m. tygodniowo) poziomy w surowicy nie korygowały niedoboru witaminy D do docelowego poziomu 75 nmol/l u pacjentów z mukowiscydozą.18 Niektóre badania wykazały, że cholekalcyferol jest skuteczniejszy niż ergokalcyferol w korygowaniu niedoboru witaminy D w populacji osób bez mukowiscydozy.27;28 Możliwe mechanizmy tej zróżnicowanej odpowiedzi na suplementację witaminy D obejmują różnice w powinowactwie białka wiążącego witaminę D do dwóch kalcyferoli lub zwiększone powinowactwo do 25-hydroksylazy wątrobowej do cholekalcyferolu. Wreszcie, jedno opublikowane badanie wykazało, że krótkotrwałe stosowanie kalcytriolu (1,25-dihydroksywitaminy D) zwiększa wchłanianie wapnia w mukowiscydozie, ale poziomy 25OHD w surowicy pozostają niezmienione.29

Podsumowując, istnieje wiele badań dokumentujących niedobór witaminy D w populacji chorych na mukowiscydozę, jednak niewiele jest literatury oceniającej schematy leczenia korygującego ten niedobór. Ktoś może zapytać, dlaczego nie zbadać bardziej istotnego klinicznie wyniku, takiego jak częstość złamań lub zmiana gęstości mineralnej kości, a nie marker biochemiczny. Chociaż są to zdecydowanie ważne wyniki kliniczne do zbadania, uważamy, że populacja mukowiscydozy ma unikalne czynniki, które wpływają na wchłanianie tłuszczów, dlatego trudno jest oszacować ilość suplementacji potrzebną do osiągnięcia optymalnych poziomów w surowicy (tj. > 75 nmol/l) 25OHD. Zmiany poziomu w surowicy można zaobserwować w ciągu 4-8 tygodni, podczas gdy wykrycie zmian w gęstości mineralnej kości może zająć lata. Jeśli suplementacja witaminy D jest niewystarczająca do osiągnięcia optymalnego poziomu w surowicy, zmiany BMD i złamania mogą nie być widoczne, a wyniki badań mogą być fałszywie ujemne. Określając najpierw dawkę wymaganą do osiągnięcia optymalnego poziomu w surowicy, badanie to dostarczy naukowcom ważnych informacji, które można wykorzystać w długoterminowych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Pytanie badawcze Cel Głównym celem pytania badawczego było przetestowanie głównej hipotezy tego badania, a mianowicie: czy 12 tygodni dodatkowych 5000 IU dziennie cholekalcyferolu zwiększa poziomy 25OHD w surowicy u dorosłych chorych na mukowiscydozę, którzy mają niedobór witaminy D w porównaniu z placebo?