Обатоклакс мезилат, ритуксимаб и бендамустин гидрохлорид в лечении пациентов с рецидивирующей или рефрактерной неходжкинской лимфомой

ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Определить дозолимитирующую токсичность (DLT) и максимально переносимую дозу (MTD) комбинации обатоклакса мезилата, ритуксимаба и бендамустина гидрохлорида у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной, индолентной В-клеточной неходжкинской лимфомой (фаза Я).

II. Определить качественную и количественную токсичность комбинации обатоклакса мезилата, ритуксимаба и бендамустина (фаза I).

III. Выявить улучшение медианы выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) с 6 до 12 месяцев при добавлении обатоклакса мезилата к ритуксимабу и бендамустина гидрохлориду у пациентов с индолентной В-клеточной неходжкинской лимфомой (фаза II).

ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Определить общую объективную частоту ответа на комбинацию обатоклакса мезилата, ритуксимаба и бендамустина по сравнению с ритуксимабом и бендамустином гидрохлоридом у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной, индолентной В-клеточной неходжкинской лимфомой.

II. Охарактеризовать двухлетнюю ВБП у пациентов с индолентной В-клеточной неходжкинской лимфомой, получавших мезилат обатоклакса, ритуксимаб и бендамустин гидрохлорид, по сравнению с ритуксимабом и бендамустином гидрохлоридом.

III. Оценить фармакокинетику обатоклакса мезилата у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной, индолентной В-клеточной неходжкинской лимфомой.

IV. Оценить фармакокинетику комбинации бендамустина гидрохлорида и обатоклакса мезилата у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной, индолентной В-клеточной неходжкинской лимфомой.

V. Определить влияние комбинации ритуксимаба, бендамустина гидрохлорида и мезилата обатоклакса на олигодезоксинуклеотиды гистонов (ODNA) и уровни активированных проапоптотических белков Bax и Bak в мононуклеарных клетках периферической крови и образцах аспирата костного мозга.

VI. Выявить ассоциации генетических полиморфизмов ферментов, транспортеров или генов-мишеней, метаболизирующих лекарственные средства, с фармакокинетикой, фармакодинамикой или клиническими исходами.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ: Это исследование I фазы с повышением дозы мезилата обатоклакса, за которым следует рандомизированное исследование II фазы.

ФАЗА I: пациенты получают обатоклакса мезилат в/в в течение 3 часов в 1-3 дни, ритуксимаб в/в в течение 4-8 часов в 1-й день (3-й день курса 1) и бендамустин гидрохлорид в/в в течение 30 минут в 1-2-й день (2-й день). -3 конечно 1). Лечение повторяют каждые 28 дней максимум 6 курсов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

ФАЗА II: пациенты стратифицируются в соответствии с предшествующим приемом бендамустина гидрохлорида (да или нет). Пациентов рандомизируют в 1 из 2 групп лечения.

ГРУППА I: пациенты получают обатоклакса мезилат внутривенно в течение 3 часов в дни 1-3, ритуксимаб внутривенно в течение 4-8 часов в день 1 и бендамустина гидрохлорид внутривенно в течение 30 минут в дни 1-2.

ГРУППА II: пациенты получают ритуксимаб и бендамустин гидрохлорид, как и в группе I.

В обеих группах лечение повторяют каждые 28 дней до 6 курсов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

У пациентов собирают образцы крови и костного мозга в начале исследования и периодически во время исследования для фармакокинетических, фармакодинамических и фармакогенетических исследований.

После завершения исследуемой терапии пациенты наблюдаются каждые 3 мес в течение 2 лет, а затем каждые 6 мес в течение 3 лет.