Obatoclax mesilato, rituximab e bendamustina cloridrato nel trattamento di pazienti con linfoma non-Hodgkin recidivante o refrattario

OBIETTIVI PRIMARI:

I. Per determinare la tossicità dose-limitante (DLT) e la dose massima tollerata (MTD) della combinazione di obatoclax mesilato, rituximab e bendamustina cloridrato in pazienti con linfoma non-Hodgkin a cellule B recidivato o refrattario, indolente (fase IO).

II. Definire le tossicità qualitative e quantitative della combinazione di obatoclax mesilato, rituximab e bendamustina (fase I).

III. Per rilevare un miglioramento della sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) da 6 a 12 mesi con l'aggiunta di obatoclax mesilato a rituximab e bendamustina cloridrato in pazienti con linfoma non-Hodgkin a cellule B indolente (fase II).

OBIETTIVI SECONDARI:

I. Determinare il tasso di risposta obiettiva globale alla combinazione di obatoclax mesilato, rituximab e bendamustina rispetto a rituximab e bendamustina cloridrato in pazienti con linfoma non-Hodgkin recidivato o refrattario, indolente, a cellule B.

II. Per caratterizzare la PFS a due anni di pazienti con linfoma non-Hodgkin a cellule B indolente che ricevevano obatoclax mesilato, rituximab e bendamustina cloridrato rispetto a rituximab e bendamustina cloridrato.

III. Per valutare la farmacocinetica di obatoclax mesilato in pazienti con linfoma non-Hodgkin a cellule B recidivato o refrattario, indolente.

IV. Valutare la farmacocinetica della combinazione di bendamustina cloridrato e obatoclax mesilato in pazienti con linfoma non-Hodgkin recidivato o refrattario, indolente, a cellule B.

V. Determinare gli effetti della combinazione di rituximab, bendamustina cloridrato e obatoclax mesilato sull'istone-oligodeossinucleotide (ODNA) e sui livelli delle proteine ​​pro-apoptotiche Bax e Bak attivate nelle cellule mononucleate del sangue periferico e nei campioni di aspirato di midollo osseo.

VI. Identificare associazioni di polimorfismi genetici in enzimi, trasportatori o geni bersaglio che metabolizzano farmaci con farmacocinetica, farmacodinamica o esiti clinici.

SCHEMA: Questo è uno studio di fase I, dose-escalation di obatoclax mesilato seguito da uno studio randomizzato di fase II.

FASE I: i pazienti ricevono obatoclax mesilato IV per 3 ore nei giorni 1-3, rituximab IV per 4-8 ore il giorno 1 (giorno 3 del corso 1) e bendamustina cloridrato IV per 30 minuti nei giorni 1-2 (giorno 2) -3 ovviamente 1). Il trattamento si ripete ogni 28 giorni per un massimo di 6 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

FASE II: I pazienti sono stratificati in base alla precedente bendamustina cloridrato (sì vs no). I pazienti sono randomizzati a 1 dei 2 bracci di trattamento.

BRACCIO I: i pazienti ricevono obatoclax mesilato IV per 3 ore nei giorni 1-3, rituximab IV per 4-8 ore il giorno 1 e bendamustina cloridrato IV per 30 minuti nei giorni 1-2.

BRACCIO II: i pazienti ricevono rituximab e bendamustina cloridrato come nel braccio I.

In entrambi i bracci, il trattamento si ripete ogni 28 giorni per un massimo di 6 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

I pazienti vengono sottoposti a raccolta di campioni di sangue e midollo osseo al basale e periodicamente durante lo studio per studi di farmacocinetica, farmacodinamica e farmacogenetica.

Dopo il completamento della terapia in studio, i pazienti vengono seguiti ogni 3 mesi per 2 anni e successivamente ogni 6 mesi per 3 anni.